Карта изменений метилирования ДНК в органах человека может помочь исследователям обнаружить больше целей для антивозрастной терапии.
Видимые последствия старения организма отчасти связаны с невидимыми изменениями в работе генов. Эпигенетический процесс метилирования ДНК - добавления или удаления меток, называемых метильными группами, - с возрастом становится менее точным. В результате происходят изменения в экспрессии генов, которые связаны со снижением функции органов и повышенной восприимчивостью к заболеваниям с возрастом.
Благодаря метаанализу эпигенетических изменений в 17 типах человеческих тканей на протяжении всей жизни взрослого человека было получено наиболее полное на сегодняшний день представление о том, как старение изменяет наши гены. В ходе исследования были изучены закономерности метилирования ДНК в образцах человеческих тканей и выяснилось, что некоторые ткани стареют быстрее, чем другие. Например, сетчатка глаза и желудок накапливают больше связанных со старением изменений метилирования ДНК, чем шейка матки или кожа. Анализ также выявил универсальные эпигенетические маркеры старения в разных органах. Этот «эпигенетический атлас» может помочь исследователям изучить связь между метилированием ДНК и старением, а также выявить молекулярные мишени для антивозрастной терапии. Работа размещена на сервере препринтов Research Square и еще не прошла рецензирование. «Я думаю, что это отличный ресурс» для понимания процесса старения, - отмечает Жоао Педро Магальхаес, молекулярный биолог из Бирмингемского университета (Великобритания). "Насколько мне известно, этот мета-анализ данных о метилировании в разных органах - самый большой из собранных на сегодняшний день. Я уверен, что он будет ценен для исследователей".
Исследователи уже могут анализировать паттерны метилирования ДНК в геномах людей для создания часов старения - инструментов, измеряющих биологический возраст. Однако остаются нерешенными фундаментальные вопросы о том, являются ли эти признаки старения общими для разных типов тканей. Чтобы выяснить, как метилирование связано со старением, Нир Эйнон из Университета Монаша (Австралия) и его коллеги провели метаанализ более 15 000 образцов из 17 тканей человека, взятых у взрослых людей разного возраста. Они составили карту изменений метилирования по 900 000 потенциальных участков ДНК, а затем сформировали атлас с открытым доступом. «У нас были образцы людей в возрасте от 18 лет до 100 лет, - рассказывает Эйнон, - так что мы можем посмотреть на эпигенетические маркеры и на то, как они меняются на протяжении всей жизни человека». В целом, исследователи обнаружили, что среднее количество метилирования сильно варьируется между тканями: от 35% в шейке матки, до 48% в коже, 51% в мышцах, 53% в сердце, 57% в желудке и до 63% в сетчатке глаза.
Соавтор исследования Максу Жак, также работающая в Университете Монаша, говорит, что почти во всех тканях с возрастом увеличивается метилирование ДНК. Исключение составляют скелетные мышцы и легкие, «в которых метилирование с возрастом снижается». Их анализ также показал, что в разных органах наблюдаются различные закономерности метилирования ДНК с возрастом. «В каждой ткани происходит свой сдвиг», - говорит Жак. Помимо изучения различий между тканями, исследователи проверили отдельные участки генов в геноме каждой ткани. «Мы хотели найти общий механизм старения, который действует во всех типах тканей», - поясняет Жак.
Авторы обнаружили, что несколько генов с изменениями метилирования являются сильными биологическими маркерами старения в нескольких тканях. К ним относятся регуляторы развития HDAC4 и HOX, которые связаны с процессами старения и возрастной деградации, а также MEST, который ассоциируется с диабетом и ожирением - двумя известными факторами, ускоряющими старение. Исследователи выявили высокий уровень метилирования семейства генов протокадхерина гамма (PCDHG) в качестве движущей силы процесса старения в различных органах. Другие исследования показали, что гиперметилирование семейства генов PCDHG связано с уменьшением объема белого вещества в мозге, что является маркером ускоренного снижения когнитивных способностей.
Жак рассматривает атлас как ресурс, позволяющий ускорить открытие основных молекулярных механизмов старения как во всем организме, так и в отдельных тканях. Она надеется, что он может стать инструментом для ускорения поиска антивозрастных терапий: возникает заманчивая идея перейти от лечения отдельных возрастных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания или болезни печени, к лечению старения в целом. Хольгер Бирхофф, специалист по эпигенетике из Института старения Лейбница (Германия), говорит, что при работе над эпигенетическими часами всегда возникал главный вопрос: «Что вызывает старение?». «В этой работе мы рассматриваем функциональную значимость метилирования, а не просто используем его как часы для определения старения». По мнению Бирхоффа, это исследование - лишь малая часть из примерно 30 миллионов эпигенетических участков в геноме человека, поэтому оно может не отражать всей картины возрастного метилирования ДНК. Эйнон соглашается с этим, но говорит, что данные атласа все равно могут помочь определить механизмы старения и узнать, как его замедлить.
Предыдущие работы группы с участием Эйнона показали, что физические упражнения связаны с более ранним характером метилирования в скелетных мышцах человека. В организме практически нет тканей, на которые бы не влияли физические упражнения«, - говорит он, так что эта работа может привести к созданию модели того, как физические упражнения, а также такие факторы, как сон и диета, изменяют пути во многих тканях организма, чтобы сохранить нашу биологическую молодость».
