В кишечнике человека обитают триллионы микроорганизмов, которые в совокупности образуют кишечный микробиом. Они обеспечивают важные функции организма, в том числе пищеварение, обмен веществ и работу иммунной системы.
Хотя это микробное сообщество остается стабильным на протяжении многих лет, с возрастом оно часто теряет равновесие: снижается его разнообразие, начинают преобладать определенные микроорганизмы, а риск развития воспалительных процессов возрастает. Почему кишечный микробиом теряет равновесие с возрастом — один из центральных нерешенных вопросов в исследованиях старения. В статье, опубликованной в журнале PLoS Biology, исследователи из Института старения имени Лейбница предлагают новую теоретическую модель. Они сосредоточиваются на гипотезе, что иммунная система активно контролирует и регулирует стабильность микробиома — и что постепенное ухудшение состояния кишечного микробиома в пожилом возрасте в большей степени связано со сбоем механизма активного контроля хозяина — иммунного надзора — чем с пассивными изменениями в самом микробном сообществе. Однако авторы подчеркивают, что их модель — основанная на существующих данных и дающая конкретные, поддающиеся проверке прогнозы — пока не является окончательным объяснением.
Исследование объединяет знания из иммунологии и экологии экосистем и предполагает, что иммунный надзор действует как организующий принцип, обеспечивающий стабильность микробиома на протяжении всей жизни. Концепция иммунного надзора известна из биологии рака, где она описывает способность иммунной системы обнаруживать и уничтожать аномальные клетки на ранней стадии. Авторы применяют этот принцип к взаимодействию между хозяином и микробиомом. Согласно их гипотезе, надзор в кишечнике направлен не против конкретных видов микроорганизмов, а против чрезмерного доминирования. Микроорганизмы, которые размножаются особенно быстро или начинают доминировать в сообществе, специально ограничиваются иммунными механизмами. Таким образом, сохраняется микробиологическое разнообразие и экосистема остается стабильной. По мере старения иммунной системы ее способность обеспечивать соблюдение этого принципа снижается и микробиом, как и следовало ожидать, дестабилизируется. «Мы полагаем, что иммунная система в первую очередь не проводит различие между «хорошими» и «плохими» микробами, а скорее постоянно отслеживает, какие организмы начинают доминировать в сообществе», — объясняет руководитель исследовательской группы Дарио Риккардо Валенцано. «Это создает динамическое равновесие, которое обеспечивает долгосрочную стабильность микробиома».
Чтобы проиллюстрировать этот принцип, исследователи разработали вычислительную модель. В рамках этой модели виды микроорганизмов конкурируют за ограниченное пространство. Если ввести правило, которое специально ограничивает непропорционально быстрорастущих конкурентов, сообщество остается разнообразным и стабильным в течение длительных периодов времени. Если этот контроль устранить, отдельные виды начинают доминировать и разнообразие разрушается. «Старение влияет не только на самого хозяина, но и изменяет характер взаимодействия иммунной системы с резидентами микробиома. Наша работа предполагает, что постепенная утрата иммунного контроля может быть ключевым фактором нестабильности микробиома в процессе старения», — добавляет Валенцано.
Модель предлагает конкретную гипотезу относительно биологического старения. С возрастом иммунная система претерпевает глубокие изменения — хотя и не в виде однородной потери функций. В то время как определенные воспалительные реакции сохраняются или даже усиливаются, другие тонко регулируемые функции снижаются. Исследователи предполагают, что механизмы, ответственные за обнаружение и контроль быстрорастущих и доминирующих микроорганизмов, значительно ослабляются. Это создает дисбаланс: та часть иммунной системы, которая реагирует на общее количество микроорганизмов, остается активной или даже становится гиперактивной. Это способствует хроническому слабовыраженному воспалению, типичному для пожилого возраста. В то же время иммунная система все больше теряет способность специфически контролировать отдельные доминирующие микробы. Результатом является стойкое воспаление в сочетании со снижением контроля над микробной экосистемой кишечника.
"В нашей модели иммунная система поддерживает баланс микробиома, постоянно ограничивая особо доминирующие микроорганизмы, — объясняет Валенцано. — С возрастом эта контрольная функция теряет точность. В результате более стойкие бактерии могут распространяться шире и снижать разнообразие сообщества. Возрастной дисбактериоз в таком случае не означает, что микробы обращаются против своего хозяина — скорее, хозяин все больше теряет контроль над своей микробиологической экосистемой. Это гипотеза, которую теперь необходимо проверить в ходе исследований". Данная гипотеза может также иметь значение для методов лечения пожилых людей с использованием микробиома. По мнению исследователей, простого изменения состава кишечной микрофлоры может оказаться недостаточно. Скорее всего, решающее значение будет иметь одновременное укрепление тех функций иммунной системы, которые поддерживают баланс микробиома.
Если иммунный надзор уже серьезно нарушен, одного лишь восстановления микробиологического разнообразия может оказаться недостаточно для формирования устойчивой микрофлоры. Наблюдения за пациентами с ослабленным иммунитетом показывают, что при таких подходах к лечению следует учитывать тесную взаимосвязь между микробиомом и иммунной системой. «Исследование указывает на потенциально важный принцип для будущих методов лечения с использованием микробиома: стабильная и устойчивая экосистема кишечника, вероятно, требует взаимодействия между микробными сообществами и стареющей иммунной системой. Понимание этого взаимодействия может помочь улучшить меры, направленные на содействие здоровому старению», — объясняет Валенцано.
Чтобы проверить эту гипотезу, в качестве следующего шага исследователи предлагают провести экспериментальные исследования на короткоживущих модельных организмах с определенными микробиомами. Особенно подходящей модельной системой может стать африканская бирюзовая рыбка (Nothobranchius furzeri), которая широко используется для исследований старения. Благодаря своей короткой продолжительности жизни этот вид создает идеальные условия для изучения того, какие механизмы иммунного надзора имеют решающее значение для стабильности микробиома. Кроме того, необходимы исследования на людях, чтобы отслеживать совместно изменения в иммунной системе и микробиоме с течением времени. Только так можно будет выяснить, действительно ли утрата иммунного надзора предшествует возрастным изменениям в микробиоме.
Если гипотеза подтвердится, это может коренным образом изменить наше понимание возрастных изменений микробиома, стабильность которого, скорее всего, не только свойство самих микробов, но и результат взаимодействия между хозяином и микробиомом — взаимодействия, контроль над которым с возрастом все больше теряется. Таким образом, эта работа открывает новые перспективы для стратегий, которые могли бы способствовать здоровому старению и противодействовать возрастным заболеваниям.
