Гетерорезистентность (ГР) - это явление, при котором субпопуляции, казалось бы, изогенных бактерий проявляют различную чувствительность к определенному антибиотику.
Предыдущие исследования продемонстрировали распространенность гетерорезистентности у таких клинических патогенов, как Klebsiella pneumonia, Streptococcus pneumonia, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Helicobacter pylori. Гетерорезистентная субпопуляция бактерий может быстро размножаться в присутствии антибиотика, когда другие восприимчивые клетки бактерий погибают. Это в конечном итоге приводит к неудаче лечения антибиотиками и, следовательно, вызывает резистентность бактерий к препаратам.
В настоящее время исследования механизма бактериальной ГР в основном сосредоточены на точечных мутациях. Было установлено, что амплификация фрагментов хроматина у грамотрицательных бактерий является преобладающим механизмом баланса между резистентностью и фитнес-издержками мутаций резистентности в присутствии антибиотиков за счет спонтанных тандемных амплификаций, а не наследственных мутаций. Кроме того, бактерии могут генерировать субпопуляции с высокой фитнес-затратами на резистентность посредством точечных мутаций под давлением отбора при воздействии антибиотика или компенсаторных вторичных мутаций в отсутствие антибиотика. Таким образом, это снижает фитнес-затраты и, возможно, восстанавливает резистентность аборигенных популяций.
ГР может быть стратегией адаптации бактерий к окружающей среде под давлением отбора антибиотиков до приобретения резистентности. Однако пока неясно, может ли негенетический механизм генерировать меньшие затраты на приспособленность и, следовательно, вызывать гетерорезистентность в краткосрочной эволюции.
Pseudomonas aeruginosa является одной из основных причин нозокомиальных инфекций. Она ассоциируется с чрезвычайно высокой смертностью и заболеваемостью у пациентов с муковисцидозом и лиц с ослабленным иммунитетом. Из-за злоупотребления антибиотиками, такими как аминогликозиды, хинолоны и β-лактамы, развились резистентные штаммы P. aeruginosa. Недавно были проведены исследования, показавшие наличие ГР у P. aeruginosa к карбапенемам, цефепиму и колистину. Однако распространенность и механизм, лежащий в основе ГР, до сих пор не ясны.
Целью настоящего исследования было оценить роль quorum sensing (QS), важного механизма координации поведения в различных субпопуляциях и последующей ГР у P. aeruginosa. Сначала была изучена распространенность ГР к 7 антибиотикам в 170 клинических изолятах P. aeruginosa с использованием профилей популяционного анализа.
Результаты показали, что P. aeruginosa была значительно гетерорезистентна к меропенему (MEM), амикацину (AMK), ципрофлоксацину (CIP) и цефтазидиму (CAZ). Наблюдаемая ГР коррелировала с даун-регуляцией генов lasI и rhlI, ассоциированных с QS. Кроме того, результаты анализа потери функции показали, что снижение экспрессии lasI и rhlI усиливало ГР P. aeruginosa к MEM, AMK, CIP и CAZ. И наоборот, сверхэкспрессия этих генов или обработка 3-оксо-C12-HSL/C4-HSL снижала ГР P. aeruginosa к четырем антибиотикам.
Наши данные свидетельствуют о том, что в условиях временного давления антибиотиков снижение регуляции QS может привести к снижению затрат на жизнеспособность и способствовать росту P. aeruginosa. Проведенное исследование выявило регуляторную роль системы QS в гетерорезистентности P. aeruginosa, расширив современные представления о механизме антибиотикорезистентности P. aeruginosa.
