Метаболизм канцерогенов в микробиоте кишечника вызывает опухоли дистальных тканей (аннотация)Метаболизм канцерогенов в микробиоте кишечника вызывает опухоли дистальных тканей
Все больше данных свидетельствует о том, что ассоциированные с человеком микроорганизмы, в совокупности называемые человеческой микробиотой, играют важную роль в развитии и прогрессировании рака.
Хотя молекулярные механизмы вклада микроорганизмов в развитие рака остаются практически неизвестными, было доказано, что транслокация вызывающих опухоль бактерий из кишечника в ткани и выработка микроорганизмами генотоксинов (например, колибактерина) провоцируют развитие рака. Другим важным канцерогенным механизмом является воздействие загрязнителей окружающей среды, которые после попадания в организм человека часто подвергаются дальнейшей метаболизации.
Ферменты человека, метаболизирующие загрязняющие вещества, такие как ферменты цитохрома Р450, хорошо описаны с точки зрения их способности преобразовывать широкий спектр канцерогенов, что может привести к их активации или инактивации. Недавние исследования показали, что бактерии кишечника человека также обладают большим потенциалом для метаболизма химически разнообразных соединений, таких как медицинские препараты, и что образующиеся продукты могут попадать в дистальные ткани. В связи с этим мы решили выяснить, может ли микробиота кишечника способствовать возникновению и развитию опухолей посредством метаболизма канцерогенов окружающей среды.
В качестве примера мы изучили рак мочевого пузыря, десятый по распространенности рак в мире с высокими показателями рецидивов и прогрессирования в инвазивной форме, основными факторами риска которого являются воздействие канцерогенов окружающей среды и профессиональная деятельность. Нитрозаминовые соединения, такие как N-бутил-N-(4-гидроксибутил)-нитрозамин (BBN) и родственные органические загрязнители в табачном дыме, были хорошо описаны как провоцирующие рак мочевого пузыря. Более того, хроническое воздействие BBN регулярно используется для провоцирования рака мочевого пузыря у грызунов.
После перорального приема BBN подвергается значительному метаболизму путем окисления и конъюгации с глюкуронидами. Примечательно, что N-бутил-N-(3-карбоксипропил)-нитрозамин (BCPN), продукт окисления BBN, индуцирует опухолевый генез через образование новых аддуктов ДНК в уротелии (аддукт ДНК — это сегмент ДНК, связанный с химическим веществом, вызывающим рак - прим.ред.). Мы использовали модель мышиного рака мочевого пузыря, вызванного BBN, для изучения роли микробиоты кишечника в химически индуцированном опухолевом генезе, а также ее роли в токсикокинетике.
В этом исследовании мы продемонстрировали, что микробная биотрансформация канцерогенов окружающей среды является фактором, способствующим развитию рака. Мы наглядно показали, как микробиота кишечника способствует развитию химически индуцированных опухолей и ускоряет прогрессирование рака в дистальных органах за счет микробного метаболизма канцерогенов окружающей среды.
Инокулируя активные фекальные сообщества человека, а также одиночные штаммы и синтетические бактериальные сообщества с активным штаммом-преобразователем BBN или без него в организм безмикробных мышей, мы смогли воспроизвести токсикокинетику микроорганизмов при преобразовании BBN и его производных в BCPN, как это происходит у обычных мышей.
Мы продемонстрировали роль бактериального метаболизма не только в регенерации исходного канцерогена путем деглюкуронидации, но и в активном производстве канцерогенного метаболита в рамках двухступенчатого механизма. При этом были обнаружены выраженные различия в способности микробиоты отдельных людей метаболизировать канцерогены, что позволяет предположить наличие межличностных различий во вкладе микробиоты в развитие химиоиндуцированных опухолей. Однако обилие метаболизирующих BBN видов в микробиоме не могло объяснить метаболизирующую активность канцерогена в соответствующем микробном сообществе. Это может быть связано с тем, что контекст сообщества может определять канцероген-метаболизирующую активность отдельных бактериальных штаммов, и предполагает дальнейшие исследования для лучшего понимания метаболизма загрязнителей окружающей среды в микробиоте.
В совокупности эти результаты дополняют предыдущие исследования, указывающие на влияние микробиома кишечника на развитие рака, и обеспечивают методологическую и концептуальную основу для изучения метаболизма канцерогенов в микробиоме и его последствий для токсикокинетики и развития опухолей. Будущие исследования будут основываться на данных, направленных на выявление кодируемых микробиомом факторов риска предрасположенности к развитию рака, вызванного химическими веществами, а также на разработку рациональных стратегий, направленных на манипулирование микробиотой человека с целью профилактики рака.
