Стрессовая и циркадная системы взаимосвязаны, являясь эволюционно сохраненной адаптацией, которая позволяет организму реагировать на изменения в окружающей среде.
Хотя стрессовая реакция характеризуется как быстрый адаптивный процесс к реальной или предполагаемой опасности, циркадный ритм - это эндогенный процесс, который предвосхищает предсказуемые сигналы окружающей среды. Хотя эти две системы выполняют разные функции, их взаимосвязь очевидна, поскольку основные пути распространения циркадной и связанной со стрессом информации совпадают: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГНО) и вегетативная нервная система. Более того, супрахиазматическое ядро (СХЯ), центральный циркадный стимулятор, и паравентрикулярное ядро (ПВЯ) гипоталамуса, основной двигатель стрессовой реакции в мозге, находятся в непосредственной близости и взаимосвязаны.
Глюкокортикоиды, вырабатываемые после активации оси ГГНО, являются основным компонентом как циркадной, так и стрессовой систем. Помимо того, что глюкокортикоиды являются основным эффектором стрессовой реакции, их пик приходится на переход сон/бодрствование, что является одним из основных синхронизирующих циркадных сигналов от мозга к периферии. Этот ритмический паттерн глюкокортикоидов поддерживается СХЯ. Вследствие этой колебательной природы величина вызванного стрессом повышения уровня глюкокортикоидов ниже, если стрессор действует в циркадный пик по сравнению с циркадным спадом. Кроме того, изменения ритмичности глюкокортикоидов были связаны с нарушением реакции на стресс. Хотя с 1970-х годов известно, что время суток может влиять на глюкокортикоидную реакцию на стресс, механизмы, лежащие в основе того, как организм интегрирует циркадные и стрессовые сигналы для поддержания соответствующей реакции на стресс, до сих пор не изучены.
Помимо того, что ось ГГНО играет центральную роль в стрессе и циркадной сигнализации, было показано, что она также является одним из ключевых путей, через которые микробиота кишечника может формировать функции мозга и поведение. Триллионы микроорганизмов, обитающих в кишечнике, коэволюционировали со своими хозяевами, что привело к переплетению отношений между микробиотой кишечника и физиологией хозяина. В частности, было показано, что гиппокамп и миндалина чувствительны к микробной модуляции кишечника. Было продемонстрировано, что стресс-индуцированное высвобождение глюкокортикоидов модулируется микробиотой кишечника, поскольку у безмикробных мышей после стресса наблюдается повышенный уровень глюкокортикоидов, который восстанавливается после колонизации.
Кроме того, микробиота кишечника демонстрирует сильные суточные колебания в составе и метаболической производительности, которые важны для поддержания метаболического здоровья и было продемонстрировано, что истощение микроорганизмов приводит к изменению базовых уровней глюкокортикоидов в разное время суток. Дополнительным подтверждением важности взаимосвязи между стрессом, циркадными ритмами и микробиотой является растущая литература по психическим расстройствам, связанным со стрессом, которые часто демонстрируют нарушение процессов, контролируемых по часам, и состава микробиоты. В современной литературе имеются доказательства того, что микробы кишечника регулируют функции мозга, реакцию на стресс и циркадные ритмы, однако эти исследования проводились независимо друг от друга, и интегративный аспект такой модуляции остается совершенно неизвестным.
С этой целью мы исследовали взаимодействие циркадных и стрессовых процессов в отсутствие микробиоты кишечника, чтобы понять, как микроорганизмы кишечника могут формировать взаимодействие между стрессовой и циркадной системами. Во-первых, мы установили, что микробиота кишечника регулирует суточные ритмы глюкокортикоидов, что связано с изменениями циркадной ритмичности в транскриптоме СХЯ. Далее, исследуя изменения ритмичности, вызванные микробиотой кишечника, в транскриптоме и метаболоме гиппокампа и миндалины, мы показываем нарушение в механизмах, ключевых для поддержания соответствующей реакции на стресс.
Кроме того, мы изучили, чем обусловлены эти изменения в ритмике глюкокортикоидов, продемонстрировав гиперактивацию оси ГГНО после истощения микробиоты, что определяет влияние времени суток на стрессовую реакцию и поведение. Наконец, мы исследовали модуляции состава микробиоты, лежащие в основе изменений уровня глюкокортикоидов, и показали, что суточные колебания микроорганизмов в кишечнике приводят к таким изменениям. Таким образом, данная работа позволяет выделить микробиоту кишечника в качестве важного организатора взаимодействия между стрессовой и циркадной системами.
