Ученые из Детской больницы Цинциннати вместе с международной группой исследователей обнаружили удивительную связь между здоровьем кишечника и риском развития рака крови, которая может изменить наши представления о старении, воспалении и ранних стадиях лейкемии.
По мере старения (а в некоторых случаях, когда здоровье кишечника нарушается из-за заболеваний) изменения в слизистой кишечника позволяют определенным бактериям выбрасывать свои побочные продукты в кровь. Одна из таких молекул, вырабатываемая определенными бактериями, действует как сигнал, ускоряющий размножение спящих, предлейкемических клеток крови, что является критическим этапом в развитии лейкемии.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature, впервые показывают, как работает этот процесс. Исследование также предполагает, что этот механизм может выходить за рамки лейкемии и влиять на риск развития других заболеваний, а также среди пожилых людей, которые имеют малоизвестное заболевание под названием клональный гемопоэз неопределенного потенциала (clonal hematopoiesis of indeterminate potential - CHIP).
«Это исследование значительно углубляет наше понимание того, как развиваются и прогрессируют раковые заболевания крови, особенно у пожилых людей. Самое интересное, что мы также можем найти способ вмешаться на ранней стадии - до того, как эти предлейкемические клетки трансформируются в более агрессивное заболевание. Мы с нетерпением ждем дальнейших исследований, чтобы реализовать этот новый подход», - говорит соавтор статьи Дэниел Старчиновски. «Наше исследование показывает, что возрастные изменения в кишечнике являются серьезным фактором риска развития рака крови. Таким образом, забота о своем кишечнике может быть важна как никогда».
Хотя показатели выживаемости при лейкемии с течением времени улучшились, она по-прежнему остается опасным для жизни раком, который в непропорционально большой степени поражает людей старше 65 лет. Ученые давно задавались вопросом, почему возраст является таким доминирующим фактором риска. Теперь Старчиновски и его коллеги, возможно, нашли убедительный ответ. С возрастом слизистая оболочка кишечника становится более проницаемой, что позволяет усилить взаимодействие между содержимым кишечника и кровеносной системой.
В кишечнике пожилых людей размножается множество обычных грамотрицательных бактерий, которые производят все большее количество бактериального сахара под названием АДФ-гептоза. Оказалось, что этот побочный продукт бактерий может вызвать проблемы, когда попадает в кровь. «АДФ-гептоза в высоких концентрациях обнаруживается в крови пожилых людей и способствует экспансии предлейкемических клеток», - поясняет Старчиновски. «Этот сахар также обнаруживается у молодых людей, у которых нарушена работа кишечника».
В ходе исследования был проведен целый ряд сложных экспериментов, чтобы расшифровать механизмы, позволяющие АДФ-гептозе действовать как топливо для предлейкемических клеток. Важно, что исследователи обнаружили крошечные сигнальные структуры, называемые TIFAсомами, формирующиеся внутри клеток, что указывает на то, что АДФ-гептоза может активировать экспансию предлейкемических клеток крови. В результате ученые разработали тест TIFAsome Assay - новый анализ крови для выявления активности АДФ-гептозы в циркуляции. Изучив этот процесс, исследователи смогли увидеть его диагностические перспективы.
Клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом (CHIP) представляет собой состояние, при котором клетки крови человека постепенно приобретают мутации, создающие предпосылки для развития заболеваний. Затем эти мутировавшие клетки создают множество копий - клонов. Известно, что некоторые из этих мутаций связаны с раком крови. Другие же связаны с развитием иных заболеваний, включая болезни сердца, инсульты и воспалительные процессы. По оценкам, 10-20% взрослых старше 70 лет имеют CHIP, но мало кто знает об этом, поскольку симптомы отсутствуют, а рутинных скринингов пока не существует.
В новом исследовании ученые вывели мышей, имитирующих CHIP. У этих мышей предлейкемические клетки на ранних стадиях резко увеличивались при воздействии АДФ-гептозы из кишечных бактерий. «Это „идеальный шторм“ факторов риска: возрастные изменения микробиоты кишечника и кишечной проницаемости, воздействие АДФ-гептозы и наличие предлейкемических клеток. Вместе они создают среду, которая способствует дальнейшей экспансии опасных предлейкемических клеток», - говорит Старчиновски.
Изучая пораженные клетки крови, авторы выяснили, что способность АДФ-гептозы запускать экспансию предлейкемических клеток напрямую зависит от рецепторного белка, обнаруженного в мутантных клетках крови, под названием ALPK1. Теоретически, блокирование функции этого рецептора может предотвратить развитие заболевания CHIP в лейкемию и другие сопутствующие хронические заболевания. Однако в настоящее время не существует лекарственного препарата для ингибирования ALPK1. Исследовательская группа изучила несколько возможных стратегий, позволяющих нарушить работу ALPK1-механизма. В результате они нашли одного кандидата, способного изменить ситуацию: фермент, вырабатываемый геном UBE2N. Когда предлейкемические клетки обрабатывали ингибитором UBE2N, их экспансия значительно замедлялась - даже в присутствии АДФ-гептозы.
Необходимо провести еще много исследований, чтобы выяснить, как превратить эти результаты, полученные на мышах, в метод предотвращения лейкемии у людей. «Одной из наших целей является разработка ингибитора ALPK1, который можно было бы использовать для пациентов. Эти результаты дают многообещающие сведения, которые помогут нам двигаться вперед», - отмечает Старчиновски.
Все большее число исследований свидетельствует о том, что CHIP может способствовать развитию других возрастных заболеваний, включая сердечно-сосудистые, ревматоидный артрит, подагру и остеопороз. Эти данные подчеркивают роль микробиоты кишечника как стража системного здоровья. «CHIP становится одной из главных проблем здравоохранения», - утверждает Старчиновски. "Только в США более 10 миллионов пожилых людей могут иметь CHIP, не зная об этом. Наше исследование показывает, что сохранение здоровья кишечника может стать мощной стратегией профилактики заболеваний крови и, возможно, других возрастных заболеваний".
Потребуются годы, чтобы создать новые препараты на основе обнаруженной связи между здоровьем кишечника и риском развития лейкемии. А пока многие пожилые люди задаются вопросом, что они могут сделать, чтобы свести к минимуму риск развития CHIP? Возможно, лучше управлять здоровьем кишечника с помощью корректировки рациона питания или использования пре- или пробиотиков. Многие исследования показывают, что составом и функциями микробиоты кишечника можно манипулировать. Но для решения проблемы CHIP правильные диетические корректировки и точные, эффективные пробиотики пока не разработаны, отмечает Старчиновски.
