Помимо острой необходимости в новых антибиотиках, для решения проблемы резистентности к антибиотикам требуются альтернативные стратегии.
Михаэла Венцель, доцент Технологического университета Чалмерса, исследует защитные механизмы бактерий против внешних воздействий, чтобы сделать их мишенью для эффективного лечения антибиотиками. «Мы не можем остановить развитие резистентности бактерий к антибиотикам. Это эволюция и нам придется с этим жить. Конечно, нам нужно найти новые вещества, которые могли бы действовать как антибиотики, но это требует много времени и средств. Поэтому нам также нужны альтернативные стратегии», - говорит она.
Венцель - микробиолог, специализирующийся на биологии бактериальных клеток. Ее особый исследовательский интерес - молекулярное взаимодействие между антибиотиками и бактериальными клетками: она изучает, что происходит, когда антибиотики воздействуют на клетки и как бактерии защищают себя. Основной защитой бактерий от окружающей среды является неповрежденная клеточная оболочка, и изменения в ней могут иметь решающее значение для выживания клетки. Это делает клеточную оболочку идеальной мишенью для будущих методов лечения бактериальных инфекций. «Различные виды ß-лактамных антибиотиков убивают бактерии, воздействуя на синтез клеточной стенки, и они являются одними из самых распространенных методов лечения на сегодняшний день. Однако, поскольку устойчивость к ним растет, нам нужны новые способы воздействия на жизненно важную клеточную оболочку», - объясняет Венцель.
Чтобы понять, как антибиотики влияют на различные компоненты клеточной оболочки или как бактерии реагируют на антибиотики, ее группа использует и разрабатывает передовые методы микроскопии в сочетании со спектроскопией и различными омическими технологиями (анализ генов, белков или других отдельных молекул в клетках). «Клеточная оболочка одновременно очень хорошо и в то же время крайне мало изучена. Есть вещи, которые мы просто не можем измерить в живых бактериальных клетках, а искусственные модели никогда не смогут по-настоящему передать всю сложность живой системы. Мы пытаемся разработать и адаптировать методы для изучения этих параметров клеточной оболочки в живых бактериальных клетках в режиме реального времени и с суперразрешением».
Исследовательская группа Венцель ведет несколько параллельных проектов по изучению защитных механизмов, которые присутствуют у всех бактерий и не связаны с эволюционным развитием резистентности, с целью выявления способов их отключения. В центре внимания - мембранные каналы в клеточной оболочке, которые выводят молекулы из клетки. Естественная функция этих каналов - выводить молекулы из клетки при гипоосмотическом стрессе (адаптация к среде с низким содержанием соли). Антибиотики, воздействующие на клеточную оболочку, вызывают такую же реакцию. Блокирование канала делает бактерии более чувствительными к антибиотикам. В то же время определенные классы антибиотиков могут использовать их для проникновения в клетки. Поэтому вещества, которые действуют как ингибиторы или активаторы этих каналов, могут быть полезны в зависимости от используемого антибиотика.
«Мы стремимся найти молекулы, которые могут изменять функцию каналов, либо ингибировать, либо активировать их. Стратегия заключается в том, чтобы использовать эти молекулы вместе с различными группами существующих антибиотиков, чтобы максимизировать их эффект. Такой подход будет действовать как комбинированная терапия, где выбор антибиотика определяет, активируем мы канал или блокируем его», - рассказала Венцель.
Исследовательская группа также участвует в совместном проекте, посвященном так называемым клеткам-персистерам. Некоторые бактерии при неблагоприятных условиях могут переходить в состояние покоя, выключая свой метаболизм. В таком состоянии клетки становятся устойчивыми к антибиотикам и трудно поддаются лечению, часто вызывая скрытые и рецидивирующие инфекции. Чтобы уничтожить нерастущие клетки, антибиотики должны воздействовать не на метаболические процессы, а на клеточные структуры, необходимые для выживания. Уже известно, что некоторые распространенные антибиотики, блокирующие синтез бактериальной ДНК или белка, также увеличивают выработку реактивных форм кислорода (ROS). Эти токсичные радикалы усиливают действие антибиотиков.
«В исследовании мы изучили, как антибиотики, воздействующие на мембрану бактерий-персистеров, убивают их. Мы обнаружили новый механизм, при котором нарушение бактериального дыхания приводит к увеличению производства ROS, которые вызывают гибель клеток», - сообщила Венцель. "Наши данные раскрывают альтернативный механизм, с помощью которого антибиотики могут вызывать летальный уровень ROS, и могут частично объяснить, почему мембранно-направленные антибиотики эффективны для уничтожения персистеров".
Статья, посвященная этому открытию, опубликована в журнале Nature Communications.
