Взаимодействие между микробиомами и их хозяевами-млекопитающими создает разнообразный набор соединений, многие из которых попадают в кровеносную систему и влияют на функции органов хозяина.
Печень получает кровь из воротной вены, дренирующей кишечник, и из системной циркуляции, что позволяет ей играть важнейшую роль в интеграции химических сигналов, поступающих из рациона и микробиома кишечника, с теми, что присутствуют в системной крови. Печень отвечает на эти стимулы синтезом большого количества соединений, которые секретируются в системную циркуляцию и модулируют физиологию хозяина. Кроме того, инфекция или повреждение тканей могут вызвать «ответ острой фазы», при котором гепатоциты вырабатывают и выделяют в системную циркуляцию большое количество белковых медиаторов, которые способствуют защите хозяина и/или восстановлению в дистальных участках.
Помимо синтеза многих неклеточных компонентов крови, печень также играет центральную роль в образовании желчи - водного раствора, который может храниться в желчном пузыре до его транспортировки в двенадцатиперстную кишку через общий желчный проток. Желчь признана жизненно важной жидкостью организма, играющей важную роль в поддержании здоровья, по крайней мере, со времен Гиппократа. Желчь состоит из липидов, белков, метаболитов и желчных кислот. Хотя функциям желчных кислот уделяется значительное внимание, химический состав, функции и регуляция других компонентов желчи не были предметом тщательного экспериментального изучения.
В отличие от широко изученного метаболома сыворотки крови, изменения в составе желчи в ответ на микробиоту или энтеральную инфекцию практически неизвестны. Поскольку желчь является ключевым медиатором межорганных связей между печенью и кишечником, мы предположили, что энтеральная инфекция может изменять состав и функции желчи для облегчения защиты кишечника. В данном исследовании в экспериментах на мышах, мы использовали глобальный метаболомный анализ, чтобы охарактеризовать желчь и изучить, как ее состав изменяется под влиянием микробиоты и энтеральной инфекции. Наши результаты показывают, что состав желчи очень сложен, реагирует на микробиоту и инфекцию и функционирует в межорганной цепи врожденной защиты, которая связывает печень и кишечник.
В данном исследовании мы профилировали метаболом желчи мышей с помощью нецелевой метаболомики и изучили, как микробиота и энтеральная инфекция модулируют метаболом желчи. Полученные нами результаты позволяют по-новому взглянуть на функцию желчи. Мы обнаружили, что метаболом желчи состоит из сотен метаболитов, формируется микробиотой и ремоделируется энтеральными инфекциями. Наши наблюдения показывают, что энтеральная инфекция приводит к высвобождению сигналов, которые позволяют кишечнику использовать печеночную способность синтезировать желчь для модуляции функций кишечника, включая защиту.
Доставка стимулированной инфекцией модифицированной желчи в кишечник через общий желчный проток может рассматриваться как аналог ответа острой фазы, при котором стимулированные инфекцией печеночные продукты секретируются в кровь для содействия системной защите и восстановлению тканей. Однако модификация состава желчи в ответ на энтеральную инфекцию направлена на кишечник и представляет собой ранее не изученный контур врожденной защиты кишечника, функционирующий наряду с автономными защитными системами кишечника. Печень реагирует на энтеральную инфекцию даже в отсутствие обнаруживаемых патогенных клеток, реплицирующихся в печени, что позволяет предположить, что печеночные механизмы реагирования, по крайней мере частично, управляются факторами хозяина наряду с микробно-ассоциированными продуктами.
Мы обнаружили, что количество итаконата итаконата в желчи увеличивается при инфекции, а у мышей модулируется микробиота, состав эпителия и защита от энтеральных патогенов. Однако, поскольку у мышей дефицит не только итаконата, выделяемого с желчью, мы не можем исключить возможность того, что другие источники итаконата могут вносить вклад в наблюдаемые нами кишечные фенотипы. Кроме того, связанные с инфекцией изменения в потреблении пищи могут влиять на состав желчи, а эффект разбавления метаболитов желчи в разных отделах кишечного тракта неизвестен. Наконец, мы отмечаем, что 812 метаболитов желчи, идентифицированных в данном исследовании, вероятно, представляют собой лишь часть полного атласа состава желчи.
Выявление сигналов, чувствительных и регуляторных элементов печени, которые определяют тип, величину и продолжительность изменений состава желчи, является ключевой задачей будущих исследований.
