Новая антимикробная молекула подавляет рост бактерий, не нанося вреда клеткам человекаНовая антимикробная молекула подавляет рост бактерий, не нанося вреда клеткам человека
Ученые показали, как молекула, обладающая антибиотической активностью широкого спектра действия, отключает процесс, жизненно важный для роста бактерий, не влияя при этом на нормальное функционирование клеток человека.
В журнале mBio опубликована работа, выполненная под руководством исследователей из Университета Эмори. Молекула, известная как KKL-55, является одной из ряда недавно идентифицированных молекул, которые вмешиваются в ключевой бактериальный механизм, известный как транс-трансляция, по сути, выключая способность бактерий к росту. "Мы открываем многообещающий путь для разработки новых антибиотиков для лечения резистентных к антибиотикам инфекций", - утверждает Кристин Данэм, соавтор статьи, профессор кафедры химии и Центра антибиотикорезистентности Эмори.
Перекрестная токсичность - еще один ключевой недостаток некоторых препаратов, используемых в последней попытке уничтожить резистентные к антибиотикам бактерии. Данхэм и коллеги пытаются решить проблему перекрестной токсичности, сосредоточившись на ингибировании уникального для бактерий механизма трансляции. Этот механизм жизненно важен для правильного функционирования бактериальной рибосомы. В человеческой клетке мессенджерная РНК (мРНК), содержащая инструкции по производству белка, зарождается в ядре. Еще находясь в ядре, мРНК проходит сложный процесс контроля качества. Она должна пройти контроль, прежде чем будет экспортирована для преобразования содержащейся в ней информации в белок. "Многие мРНК имеют дефекты", - поясняет Данэм. "В клетках человека есть эффективные способы проверки мРНК и, в конечном счете, удаления дефектных".
Бактериальные клетки, однако, не имеют организованного центра контроля качества. "Бактерии хотят расти, расти и расти, что требует от рибосомы производства большого количества белков", - говорит Данэм. "Но когда мРНК имеет дефекты, контроль качества практически отсутствует. Когда рибосома сталкивается с дефектной мРНК, синтез останавливается". Процесс транс-трансляции "спасает" рибосомы, остановившиеся из-за таких дефектов, для поддержания нормального синтеза белка и жизнеспособности бактерий.
С помощью высокопроизводительного скрининга в лаборатории Данэма были выявлены десятки молекул, ингибирующих транс-трансляцию в бактериях. В результате высокопроизводительного скрининга был выявлен ингибитор транс-трансляции KKL-55, обладающий антибиотической активностью широкого спектра действия. В настоящей работе исследователи сосредоточились на том, чтобы понять, как KKL-55, выполняет этот процесс. С помощью мощного метода структурной биологии - рентгеновской кристаллографии - они зафиксировали, как KKL-55 взаимодействует с белком, необходимым для трансляции.
Результаты показали, как KKL-55 блокирует трансляцию, связываясь с термонестабильным фактором элонгации (EF-Tu). EF-Tu - это универсальный консервативный фактор трансляции, опосредующий продуктивное взаимодействие между тРНК и рибосомой. Этот белок, взаимодействует не только с молекулами тРНК, играющей ключевую роль в синтезе белка, а также с трансфер-мессенджерной РНК (тмРНК)- молекулой РНК, необходимой для трансляции.
"Нам повезло", - рассказывает Данэм. "Существуют десятки этапов этого процесса, которые KKL-55 мог бы ингибировать, и нам, возможно, пришлось бы тестировать каждый из них. Но результаты однозначны. Он блокирует транс-трансляцию в самом начале, не позволяя EF-Tu связываться с тмРНК, не влияя на при этом на его активность в процессе обычной трансляции."
Определение механизма действия молекулы, подавляющей бактерии, является важнейшим шагом на пути к разработке новых антибиотиков для клинического применения. Следующим шагом станет проверка эффективности KKL-55 для лечения бактериальной инфекции на мышиной модели. В 2021 году эта же исследовательская группа опубликовала результаты исследования, согласно которым группа ингибиторов трансляции, известных как ациламинооксадиазолы, устраняет у мышей инфекцию Neisseria gonorrhoeae с множественной лекарственной резистентностью после однократного введения пероральной дозы. В настоящее время эта работа переходит в стадию клинических испытаний.
KL-55 обладал антибиотической активностью широкого спектра действия, что позволяет предположить, что соединения, направленные на интерфейс связывания тмРНК EF-Tu, могут быть использованы в качестве новых антибиотиков. Еще десятки ингибиторов транс-трансляции ждут своего изучения. Каждый из них представляет собой новое потенциальное оружие, которое поможет человеку побеждать в гонке вооружений с лекарственно-резистентными бактериями.
