Ученые показали, как молекула, обладающая антибиотической активностью широкого спектра действия, отключает процесс, жизненно важный для роста бактерий, не влияя при этом на нормальное функционирование клеток человека.
В журнале mBio опубликована работа, выполненная под руководством исследователей из Университета Эмори. Молекула, известная как KKL-55, является одной из ряда недавно идентифицированных молекул, которые вмешиваются в ключевой бактериальный механизм, известный как транс-трансляция, по сути, выключая способность бактерий к росту. "Мы открываем многообещающий путь для разработки новых антибиотиков для лечения резистентных к антибиотикам инфекций", - утверждает Кристин Данэм, соавтор статьи, профессор кафедры химии и Центра антибиотикорезистентности Эмори.
Перекрестная токсичность - еще один ключевой недостаток некоторых препаратов, используемых в последней попытке уничтожить резистентные к антибиотикам бактерии. Данхэм и коллеги пытаются решить проблему перекрестной токсичности, сосредоточившись на ингибировании уникального для бактерий механизма трансляции. Этот механизм жизненно важен для правильного функционирования бактериальной рибосомы. В человеческой клетке мессенджерная РНК (мРНК), содержащая инструкции по производству белка, зарождается в ядре. Еще находясь в ядре, мРНК проходит сложный процесс контроля качества. Она должна пройти контроль, прежде чем будет экспортирована для преобразования содержащейся в ней информации в белок. "Многие мРНК имеют дефекты", - поясняет Данэм. "В клетках человека есть эффективные способы проверки мРНК и, в конечном счете, удаления дефектных".
Бактериальные клетки, однако, не имеют организованного центра контроля качества. "Бактерии хотят расти, расти и расти, что требует от рибосомы производства большого количества белков", - говорит Данэм. "Но когда мРНК имеет дефекты, контроль качества практически отсутствует. Когда рибосома сталкивается с дефектной мРНК, синтез останавливается". Процесс транс-трансляции "спасает" рибосомы, остановившиеся из-за таких дефектов, для поддержания нормального синтеза белка и жизнеспособности бактерий.
С помощью высокопроизводительного скрининга в лаборатории Данэма были выявлены десятки молекул, ингибирующих транс-трансляцию в бактериях. В результате высокопроизводительного скрининга был выявлен ингибитор транс-трансляции KKL-55, обладающий антибиотической активностью широкого спектра действия. В настоящей работе исследователи сосредоточились на том, чтобы понять, как KKL-55, выполняет этот процесс. С помощью мощного метода структурной биологии - рентгеновской кристаллографии - они зафиксировали, как KKL-55 взаимодействует с белком, необходимым для трансляции.
Результаты показали, как KKL-55 блокирует трансляцию, связываясь с термонестабильным фактором элонгации (EF-Tu). EF-Tu - это универсальный консервативный фактор трансляции, опосредующий продуктивное взаимодействие между тРНК и рибосомой. Этот белок, взаимодействует не только с молекулами тРНК, играющей ключевую роль в синтезе белка, а также с трансфер-мессенджерной РНК (тмРНК)- молекулой РНК, необходимой для трансляции.
"Нам повезло", - рассказывает Данэм. "Существуют десятки этапов этого процесса, которые KKL-55 мог бы ингибировать, и нам, возможно, пришлось бы тестировать каждый из них. Но результаты однозначны. Он блокирует транс-трансляцию в самом начале, не позволяя EF-Tu связываться с тмРНК, не влияя на при этом на его активность в процессе обычной трансляции."
Определение механизма действия молекулы, подавляющей бактерии, является важнейшим шагом на пути к разработке новых антибиотиков для клинического применения. Следующим шагом станет проверка эффективности KKL-55 для лечения бактериальной инфекции на мышиной модели. В 2021 году эта же исследовательская группа опубликовала результаты исследования, согласно которым группа ингибиторов трансляции, известных как ациламинооксадиазолы, устраняет у мышей инфекцию Neisseria gonorrhoeae с множественной лекарственной резистентностью после однократного введения пероральной дозы. В настоящее время эта работа переходит в стадию клинических испытаний.
KL-55 обладал антибиотической активностью широкого спектра действия, что позволяет предположить, что соединения, направленные на интерфейс связывания тмРНК EF-Tu, могут быть использованы в качестве новых антибиотиков. Еще десятки ингибиторов транс-трансляции ждут своего изучения. Каждый из них представляет собой новое потенциальное оружие, которое поможет человеку побеждать в гонке вооружений с лекарственно-резистентными бактериями.
