Ученые из Оксфордского университета нашли новую потенциальную комбинацию для борьбы с резистентностью к противомикробным препаратам (AMR), направленную на два ключевых бактериальных фермента, участвующих в формировании резистентности.
Исследование "Тройная комбинация меропенема, авибактама и ингибитора металло-β-лактамаз оптимизирует антибактериальное воздействие против различных производителей β-лактамаз" было опубликовано в журнале Engineering.
Меропенем - важнейший антибиотик, используемый для лечения серьезных инфекций с множественной лекарственной резистентностью, однако этот препарат последнего резерва становится все менее эффективным в лечении инфекций из-за антимикробной резистентности (AMR). Одной из эффективных стратегий восстановления активности антибиотика является использование комбинированной терапии для борьбы с механизмами бактериальной резистентности. Комбинированная антибиотикотерапия включает в себя антибиотик и ингибитор. Ингибитор не позволяет бактериальным ферментам, таким как металло-β-лактамазы (MBL) и серин-β-лактамазы (SBL), разрушить антибиотик до того, как он окажет желаемое действие на возбудителя инфекции.
На сегодняшний день исследования в основном направлены на разработку ингибиторов SBL, которые широко используются в клиниках, но ученые также разрабатывают новые ингибиторы MBL для использования в комбинированной терапии. В новом исследовании изучалась комбинация трех препаратов: β-лактамного антибиотика меропенема, недавно разработанного ингибитора MBL под названием индол-2-карбоксилат 58 (InC58) и ингибитора SBL авибактама (AVI).
"Это исследование опирается на нашу предыдущую работу по разработке ингибиторов металло-β-лактамаз широкого спектра действия. В данном случае мы эффективно боролись с несколькими механизмами резистентности одновременно, и это отличный пример того, как команды химиков и микробиологов могут сотрудничать для разработки новых потенциальных методов лечения. Эта комбинированная терапия очень хорошо работала in vitro, и следующая задача - показать, что она работает в моделях инфекций и, в конечном счете, в условиях стационара", - рассказал Алистер Фарли, научный руководитель и соавтор исследования.
В больничных условиях сложно определить, вырабатывает ли штамм бактерии, вызывающий инфекцию, SBL или MBL, или же он обладает обоими механизмами резистентности. Это первая работа в которой изучалась комбинация карбапенемного антибиотика с двумя ингибиторами, направленными на SBL и MBL по отдельности. Исследователи проверяли эффективность комбинации всех трех препаратов по сравнению с комбинацией меропенема с InC58 или AVI на 51 штамме бактерий, резистентных к меропенему.
Авторы сравнили минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) различных комбинаций препаратов. MIC50 определяется как значение MИК, которое подавляет рост по крайней мере 50% бактериальных колоний. Исследование показало, что тройная комбинация препаратов более эффективно останавливает рост бактерий в лабораторных условиях, чем любая из двух комбинаций препаратов. Комбинация меропенема с InC58 и AVI в концентрации 4 мг/л снизила MIC50 против всех протестированных бактериальных изолятов до 0,5 мг/л. Это в 64 раза ниже, чем MIC50 меропенема в комбинации с AVI (32 мг/л) и в четыре раза ниже, чем MIC50 меропенема в комбинации с InC58 (2 мг/л). Это свидетельствует о широком спектре антибактериальной активности против различных штаммов MBL- и SBL-продуцирующих бактерий.
Был также проведен генетический анализ мутантов бактерий, которые продемонстрировали резистентность к действию новой комбинации InC58 и меропенема. Резистентность коррелировала с мутациями в двух генах, связанных с изменениями поринов (каналов на внешней мембране бактерий) и проницаемостью в отношении молекул меди. Эта информация помогает ученым понять, как в будущем может развиваться резистентность к новым комбинациям лекарств, включающим ингибиторы MBL, такие как InC58.
Таким образом, тройная комбинация MEM с InC58 (новым ингибитором MBL) и AVI (ингибитором SBL) продемонстрировала гораздо более широкий спектр антимикробной активности против различных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, по сравнению с двойными комбинациями. Эти результаты открывают новую стратегию борьбы с опосредованной β-лактамазами резистентностью к противомикробным препаратам.
