Организация микробного сообщества определяет различные типы легочных обострений и предсказывает результаты лечения при муковисцидозе (аннотация)Организация микробного сообщества определяет различные типы легочных обострений и предсказывает результаты лечения при муковисцидозе
Обструктивные заболевания легких, такие как муковисцидоз (МВ), бронхоэктазы, не связанные с МВ, и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), характеризуются хронической полимикробной бактериальной инфекцией дыхательных путей.
Периодическое нарастание признаков и симптомов дыхательной дисфункции, так называемые легочные обострения (ЛО), связаны с прогрессированием заболевания легких и смертностью при этих заболеваниях. Несмотря на их важность, патофизиологические события, лежащие в основе ЛО, неясны, но в целом считается, что они связаны с преходящим нарушением динамики микроорганизмов в дыхательных путях.
Лечение этих явлений обычно включает в себя регулярную, часто агрессивную антибиотикотерапию, которая призвана уменьшить бактериальную нагрузку и притупить воспалительный ответ хозяина, способствующий развитию патологии легких. Такая терапия сопряжена со значительными затратами и тяжестью лечения и ограничена токсичностью препаратов и постоянно растущей резистентностью к противомикробным препаратам. При МВ терапия, модулирующая активность дисфункционального CF-трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), основного клеточного дефекта при МВ, позволила снизить частоту ЛО у многих, но не у всех пациентов с МВ. Таким образом, лучшее понимание ЛО остается приоритетным направлением в усилиях по улучшению медицинской помощи и повышению качества жизни людей с обструктивными заболеваниями легких.
Дисбиоз определяет связанные с заболеванием изменения микробиома, которые влияют на таксономический состав, а также на функциональную активность микробного сообщества. Это зонтичный термин для обозначения различных неисключительных характеристик сообщества, включая потерю разнообразия, потерю симбионтов или распространение патобионтов. Таким образом, термин "дисбиоз" может быть ограниченно применим для описания динамики микроорганизмов при хронических обструктивных заболеваниях легких, поскольку легочный микробиом при этих заболеваниях заметно отличается от экологии здоровых легких и по определению может считаться дисбиотическим состоянием. Тем не менее, учитывая, что патологический микробиом сохраняется даже в периоды относительной клинической стабильности, более точная характеристика паттернов его реорганизации для классификации легочного дисбиоза на отдельные подтипы может предоставить возможности для улучшения управления ЛО при хронических легочных заболеваниях.
Поиск в кросс-секционных исследованиях общих мотивов в микробных процессах сообществ, которые определяют ЛО, особенно при МВ, был затруднен специфическими конфигурациями микробиома. В ходе многочисленных исследований были выявлены индивидуальные таксономические профили, метаболическая активность и сигналы которых зависят от контекста. Непредсказуемое и плохо определенное начало ЛО, а также персонализированные схемы антимикробной терапии для лечения ЛО еще больше усложняют анализ. Поэтому необходима стратегия, способная консолидировать общие характеристики процесса на фоне естественной вариабельности случаев.
В ряде исследований сетей микробных сообществ было установлено, что точная конфигурация зависимостей между членами определяет их роль в сообществе, а также динамическое поведение микробиома. Более того, формирование сетевых кластеров (т.е. сосуществование микробных субсообществ) модулирует устойчивость к внешним возмущениям, включая антимикробную терапию. Недавно эволюция микробиомов кишечника, влагалища и полости рта во времени была смоделирована с помощью альтернативных дескрипторов сообществ, основанных на теории информации. Были выявлены закономерности переключения микробиоты, возникающие как компромисс между воздействиями, доступными нишами и внутренними силами. Влияние сложной организации сообщества на поведение микроорганизмов в медицинских целях, таких как вирулентность патогенов или резистентность к антимикробной терапии, недостаточно изучено и остается практически неисследованным для клинического применения.
В данном исследовании мы предположили, что существуют различимые микробные паттерны, которые отграничивают различные типы ЛО при МВ. Мы разработали нестандартные дескрипторы, объединяющие экологические и композиционные свойства микробиома легких при МВ, и использовали их для выявления типов ЛО с общими закономерностями. Затем мы проанализировали организацию микробиома МВ на этих фонах и выявили два фундаментальных состояния дисбиоза:
- иерархическую реорганизацию сообщества, контролируемую доминирующим патогеном, и
- стохастическую реорганизацию с активным размножением анаэробных таксонов и высокой таксономической текучестью.
Примечательно, что поведение доминирующего патогена заметно отличалось в зависимости от иерархии сообщества. Мы смоделировали целенаправленное антимикробное лечение на основе данных, полученных с помощью сетей коокуррентности, и отметили, что различные организации сообществ в значительной степени определяют результаты лечения. Моделирование антимикробного лечения предсказывает лучшую эффективность для иерархически организованных сообществ. Эта связь между ЛО, организацией микробиома и успешностью лечения способствует развитию персонализированного клинического лечения МВ и, возможно, других обструктивных заболеваний легких.
