Одна из основных функций микробиоты человека - обеспечение «колонизационной резистентности» (КР), то есть предотвращение или уменьшение тяжести инфекций путем препятствования колонизации и проникновению патогенов в ткани хозяина.
Вклад в КР вносят различные механизмы, включая конкуренцию за основные питательные вещества, метаболиты и экологические ниши, а также выработку ингибирующих или токсичных соединений. В совокупности они модулируют чувствительность к различным энтеропатогенам, таким как Salmonella enterica серовар Typhimurium (S. Typhimurium), Klebsiella pneumoniae или Citrobacter rodentium с множественной лекарственной резистентностью (MDR).
Было показано, что члены комплекса видов Klebsiella oxytoca (KoSC), включающего K. oxytoca, Klebsiella michiganensis и Klebsiella grimontii, обеспечивают КР против своих более патогенных аналогов благодаря перекрывающимся метаболическим нишам в кишечнике. В качестве примера можно привести Klebsiella sp., обеспечивающую КР против Escherichia coli и Salmonella, или сообщества энтеробактерий, которые защищают от инфекции Salmonella. Более того, штаммы K. oxytoca обеспечивали КР против штаммов MDR K. pneumoniae за счет конкуренции за специфические бета-глюкозидные сахара.
В то время как эти исследования позволили получить представление на мышиных моделях, носительство определенных штаммов KoSC также может снизить риск бактериемии у пациентов с раком и трансплантацией гемопоэтических клеток, а также у новорожденных, что свидетельствует о благотворном влиянии представителей этого вида на организм человека.
Вклад штаммов KoSC в КР может быть особенно значимым при высокой распространенности и плотности популяции этих бактерий. Хотя только 2-10% взрослого населения являются естественными носителями штаммов KoSC, они широко распространены у новорожденных (10-70%). Более того, сохраняя относительно низкую численность в гомеостатических условиях, члены KoSC могут увеличиваться после нарушения микробиоты антибиотиками из-за наличия дополнительных метаболических ниш. Однако после экспансии штаммы KoSC могут представлять угрозу для хозяина благодаря специфическим для штамма наборам факторов вирулентности, включая остров патогенности (til PAI), ответственный за производство энтеротоксичных пептидов тиливаллина (ТВ) и тилимицина (ТМ).
Штаммы til + KoSC были идентифицированы как возбудители редкого заболевания, называемого антибиотик-ассоциированным геморрагическим колитом, а также ассоциированы с энтероколитом у недоношенных детей. В отличие от их хорошо описанных эффектов на клетки млекопитающих, воздействие на микробное сообщество остается малоизученным.
Примечательно, что ТМ, но не ТВ, также проявляет антимикробную активность против целого ряда бактерий и способствует мутационной эволюции у условно-патогенных микроорганизмов, таких как K. pneumoniae и E. coli. Аналогичным образом было показано, что штаммы E. coli, продуцирующие колибактин, другой природный генотоксин, который, как ранее было показано, вызывает мутации ДНК в эукариотических клетках, выполняют антимикробные функции и ремоделируют микробиом кишечника хозяина. Таким образом, хотя известно, что токсичные метаболиты и конкуренция субстратов между метаболически родственными Enterobacteriaceae способствуют возникновению КР, экологический контекст, в котором члены KoSC влияют на хозяина и экосистему кишечника, остается малоизученным.
Чтобы лучше понять, как микробный контекст влияет на опосредованное K. oxytoca ограничение важного энтеропатогена, S. Typhimurium, мы изучили конкуренцию между K. oxytoca и S. Typhimurium in vitro, а также вызванный S. Typhimurium энтероколит в мышиных моделях с нарушенным и ненарушенным состоянием микробиоты. Многие, но не все протестированные штаммы, принадлежащие к KoSC, ингибируют S. Typhimurium in vitro.
Анализ генома с последующим таргетированием генов позволил нам идентифицировать продукцию ТМ как мощный ингибирующий фактор in vitro. Примечательно, что в мышиных моделях K. oxytoca обеспечивает КР против S. Typhimurium в различных условиях микробиоты через различные токсин-зависимые и токсин-независимые механизмы. Наличие простых углеводов связывает оба механизма, так как токсичность преобладает при высокой доступности сахаров, в то время как микробная конкуренция вносит свой вклад при дефиците углеводов.
Эти результаты показывают, что члены KoSC могут вносить свой вклад в КР против S. Typhimurium через различные механизмы.
