До 40% населения западных стран страдают неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), что делает ее наиболее частой причиной хронических заболеваний печени.
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные НАЖБП, ее патофизиология остается малоизученной и включает в себя сложные взаимодействия между вариациями генетической восприимчивости, переменными окружающей среды, инсулинорезистентностью и осью «кишечник-печень». Микробиота кишечника играет важную роль в нарушении оси «кишечник-печень» и патогенезе НАЖБП.
Основываясь на составе, функциональности и метаболических показателях кишечной микробиоты, мы и другие исследователи разработали микробиомные модели для диагностики прогрессирующего фиброза и цирроза, а также для оценки риска развития заболеваний печени и НАЖБП. Кроме того, широко изучается воздействие на микробиоту кишечника как возможный терапевтический путь для лечения НАЖБП, включая манипуляции с микробиотой с помощью антибиотикотерапии, пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков.
Несмотря на то что в различных исследованиях были выявлены изменения микробиоты, связанные с НАЖБП, создание надежных и специфических микробиомных сигнатур для выявления НАЖБП остается сложной задачей, что обусловлено клиническими, биологическими и методологическими причинами. Во-первых, метаболические заболевания, такие как диабет 2 типа (T2D), гипертония и сердечно-сосудистые заболевания, обычно сопутствуют НАЖБП, что затрудняет определение специфических микробиомных сигнатур для НАЖБП и других заболеваний.
Во-вторых, ожирение является общепризнанным фактором риска развития НАЖБП и неразрывно связано с ним. Однако около 20% пациентов с НАЖБП являются худыми или не имеют избыточного веса (ИМТ < 25), у которых, тем не менее, наблюдается аналогичная смертность от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний по сравнению с пациентами с НАЖБП с избыточным весом (ИМТ > 25) и повышенный риск смертности от всех причин. Растущие данные, в основном основанные на 16S рРНК, свидетельствуют о том, что худые люди с НАЖБП имеют уникальный состав микробиома кишечника по сравнению с тучными людьми с НАЖБП, что связано с клиническими показателями прогрессирования НАЖБП, такими как АЛТ, АСТ, ГГТ и другими. В-третьих, необходимо учитывать многочисленные сопутствующие факторы (возраст, пол, географическое положение), прием лекарств, технологии секвенирования, диету и неоднородность аналитических линий, влияющие на состав и аннотацию микробиома.
Кроме того, как было показано ранее, по сравнению с отдельными видами, для решения сложной проблемы НАЖБП большее значение имеет изучение комбинаторных эффектов нескольких видов микроорганизмов в контексте сообщества. Даже если существуют виды, которые де-факто полезны или вредны для заболевания, влияние других видов может быть условным и зависеть от конкретной констелляции микробиома. Терапевтический потенциал одного отдельного вида, даже подтвержденный доклиническими моделями, может быть трудно воспроизвести на людях. Действительно, хотя добавление, например, Akkermansia muciniphila улучшило несколько метаболических параметров в рандомизированном контролируемом исследовании, таких исследований, влияющих на фенотип хозяина с помощью отдельных микроорганизмов, все еще мало по сравнению с трансплантацией всей фекальной микробиоты (ТФМ). Тем не менее, учитывая недавние риски, связанные с ТФМ, переход на использование четко определенных микробных консорциумов представляет собой привлекательную альтернативу.
Изменения в составе микробиоты кишечника могут приводить к изменению молекул и метаболитов, продуцируемых микробами, которые поступают в системную циркуляцию. Более того, через продукцию таких метаболитов, как желчные кислоты (ЖК) и короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), микробиота кишечника влияет на абсорбцию жира в печени и, таким образом, на развитие стеатотического состояния. Хотя влияние функционального потенциала и особенно метаболических показателей микробиома на развитие и прогрессирование заболевания получает все большее признание, значительные различия в метаболомических платформах и проблемы с интеграцией между исследованиями также препятствуют выявлению последовательных микробиом-ассоциированных метаболических сигнатур, ассоциированных с НАЖБП.
Чтобы понять уникальные изменения микробиоты кишечника при НАЖБП по сравнению с другими метаболическими заболеваниями, мы провели масштабный мета-анализ микробиоты кишечника 1206 человек (этническая принадлежность: китайцы) с НАЖБП или без нее, а также с другими метаболическими заболеваниями, часто сопутствующими (ожирение, T2D, гипертония, атеросклероз), которые имели хорошо охарактеризованные клинические профили. Мы проанализировали данные метагеномики, полученные с использованием сходных методик секвенирования, чтобы уменьшить технические погрешности, и охарактеризовали in silico метаболические результаты всех участвующих сообществ микробиома, чтобы впервые сравнить эти метаболические заболевания на уровне микробных метаболитов. Используя единую аналитическую базу, мы предложили надежные и высокоспецифичные микробные сигнатуры НАЖБП и микробные консорциумы с потенциальной ролью в развитии или предотвращении заболевания. Более того, мы предложили синергетические микробные сообщества, связанные с фенотипом НАЖБП у людей с избыточным весом и худых людей, соответственно.
В конечном счете, цель состоит в том, чтобы дать дальнейшее направление текущим исследованиям по созданию живых биотерапевтических продуктов, предназначенных для противодействия прогрессированию НАЖБП и создания благоприятных условий для преодоления дисбиотического состояния.
