Обученные фаги демонстрируют большую эффективность в борьбе с резистентностью к антибиотикамОбученные фаги демонстрируют большую эффективность в борьбе с резистентностью к антибиотикам
Угроза резистентности к антибиотикам возрастает, поскольку бактерии продолжают эволюционировать, чтобы противостоять даже самым мощным современным лекарственным средствам.
К 2050 году бактерии, резистентные к антибиотикам, могут унести более 10 миллионов жизней, поскольку существующие методы лечения окажутся неэффективными.
Бактериофаги стали новым источником надежды против растущей резистентности к антибиотикам. Фаги, десятилетиями игнорируемые наукой, стали объектом растущего внимания исследователей благодаря своей способности инфицировать и уничтожать бактериальные угрозы.
Новое исследование, результаты которого опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences, доказало, что фаги, прошедшие специальную эволюционную подготовку, повышают свою способность бороться с бактериями. Подобно боксеру, тренирующемуся перед титульным поединком, предварительно обученные фаги продемонстрировали, что они могут отсрочить наступление бактериальной резистентности.
"Устойчивость к антибиотикам по своей сути является эволюционной проблемой, поэтому в данной работе описывается возможное новое решение", - говорит соавтор работы Джошуа Борин.
"Использование бактериофагов, которые могут адаптироваться к бактериям-хозяевам, которых мы хотим инфицировать и убить, - это старая идея, которая сейчас возрождается. Это идея о том, что враг нашего врага - наш друг".
Идея использования фагов для борьбы с бактериальными инфекциями возникла еще во времена, предшествовавшие Второй мировой войне. Но когда антибиотические препараты стали ведущим средством лечения бактериальных инфекций, исследования фагов на предмет терапевтического потенциала были в значительной степени забыты. В последние годы это отношение изменилось, поскольку смертоносные бактерии продолжают эволюционировать, делая многие современные лекарства неэффективными.
Проект Борина был разработан для обучения специализированных фагов борьбе с бактериями до того, как они столкнутся со своей конечной бактериальной целью. Исследование, проведенное в лабораторных условиях, продемонстрировало классические эволюционные и адаптационные механизмы в действии. Бактерии предсказуемо двигались, чтобы противостоять атаке фага. Разница заключалась в подготовке. Фаги, прошедшие 28-дневную подготовку, как показало исследование, были способны подавлять бактерии в 1000 раз эффективнее и в три-восемь раз дольше, чем необученные фаги.
"Обученный фаг уже познакомился с тем, как бактерии пытаются от него увернуться", - говорит Борин. Он "научился" в генетическом смысле. Он уже выработал мутации, которые помогли ему противостоять тем движениям, которые предпринимали бактерии. Мы используем собственный алгоритм совершенствования фага, эволюцию путем естественного отбора, чтобы возродить его терапевтический потенциал и решить проблему развития резистентности бактерий в качестве еще одной терапии".
Сейчас исследователи экстраполируют свои выводы, чтобы изучить, как предварительно обученные фаги действуют на клинически значимые бактерии, такие как E. coli. Они также работают над тем, чтобы оценить, насколько хорошо методы обучения работают в животных моделях.
Калифорнийский университет в Сан-Диего является лидером в области исследований и клинического применения фагов. В 2018 году Медицинская школа университета создала Центр инновационных прикладных и терапевтических фаговых технологий - первый специализированный центр фаговой терапии в Северной Америке.
"Мы отдавали приоритет антибиотикам с момента их разработки, а теперь, когда они становятся все менее и менее эффективными, люди вновь обращаются к фагам для использования в качестве терапевтических средств", - говорит Борин. "Все большее количество исследователей стремятся провести эксперименты, необходимые для понимания типов методик и процессов, которые могут улучшить фаговую терапию".
Joshua M. Borin et al. Коэволюционное обучение фагов приводит к большей супрессии бактерий и задерживает эволюцию резистентности к фагам (аннотация).
Эволюция устойчивых к антибиотикам бактерий грозит стать основной причиной смертности во всем мире. Этот кризис возродил интерес к практике фаговой терапии. Однако способность бактерий к развитию резистентности может свести на нет и эту терапию. Для борьбы с развитием резистентности и улучшения результатов лечения многие предлагают использовать способность фагов противостоять резистентности, адаптируя фаги к целевым хозяевам до их использования в терапии (обучение фагов). Мы обнаружили, что in vitro фаг λtrn, обученный в течение 28 дней, подавлял бактерии в 1000 раз эффективнее и в три-восемь раз дольше, чем его необученный предок.
Длительная супрессия была обусловлена задержкой в эволюции резистентности, вызванной несколькими факторами. Мутации, придающие резистентность к λtrn, встречаются ∼100× реже, и если бактерия-мишень может выработать полную резистентность к необученному фагу за один этап, то для выработки полной резистентности к λtrn требуется множество мутаций. Мутации, передающие резистентность к λtrn, обходятся более затратно, чем мутации для резистентности к необученному фагу. Кроме того, когда резистентность все-таки развивается, λtrn лучше подавляет эти формы резистентности.
Одним из способов улучшения λtrn была рекомбинация с геном неработающего профага в геноме хозяина, что удвоило жизнеспособность фага. Такой перенос информации из генома хозяина является неожиданным, но высокоэффективным способом обучения фага. Наконец, мы обнаружили, что многие другие независимо обученные λ-фаги способны подавлять популяции бактерий, что подтверждает важную роль обучения в разработке фаговой терапии.
