Флуоксетин, также известный как Прозак, повышает выживаемость в мышиной модели сепсиса, что позволяет говорить о новых возможностях терапии этого опасного для жизни состояния.
Сепсис - это гиперреактивный иммунный ответ, возникающий после инфекции; он может привести к повреждению органов и даже к летальному исходу. В 2020 году от сепсиса умерло 11 миллионов человек. Несмотря на десятилетия исследований, направленных на борьбу с воспалительной реакцией, ни одно из них не принесло значительного успеха в снижении смертности от сепсиса.
Однако обсервационные исследования риска развития сепсиса в различных группах пациентов могут помочь в разработке новых методов лечения. Например, сообщалось, что у пациентов, принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), риск развития тяжелой инфекции COVID-19 и связанного с ней сепсиса был ниже. Хотя SSRI повышают уровень серотонина в мозге, они также обладают противовоспалительными свойствами как в мозге, так и на периферии, и существенно влияют на иммунную систему и обмен веществ. Однако механизмы, лежащие в основе этих эффектов, остаются неясными.
В исследовании, опубликованном в журнале Science Advances, группа ученых показала, что SSRI флуоксетин повышает сывороточный уровень интерлейкина-10 (IL-10), противовоспалительного цитокина, независимо от его влияния на серотонин. Это повышение IL-10 улучшает метаболические реакции в сердце, которое часто повреждается при сепсисе, и повышает выживаемость в мышиной модели этого заболевания. Эти данные свидетельствуют о том, что SSRI оказывают важное влияние не только на мозг, но и на другие ткани, и указывают на потенциальные пути использования этих препаратов в качестве профилактических средств против сепсиса.
Роберт Галлант, иммунолог Международной инициативы по вакцинам против СПИДа (IAVI) и соавтор исследования, начал свою аспирантскую работу в Институте Солка (США) с изучения роли серотонина при сепсисе. Он использовал флуоксетин в качестве средства для снижения количества нейромедиатора на периферии и инициировал сепсис у животных, вводя им комбинацию Escherichia coli и Staphylococcus aureus. Галлант обнаружил улучшение выживаемости у мышей, получавших SSRI, но был удивлен, обнаружив, что этот эффект сохраняется даже у мышей с дефицитом серотонина. «Сначала я подумал, что что-то напутал в эксперименте», - вспоминает он. Однако, повторив исследование, он подтвердил, что SSRI защищали мышей от сепсиса независимо от влияния на нейромедиатор. Он переключил свой проект на изучение этого серотонин-независимого эффекта на иммунную систему.
Авторы исследования обнаружили, что предварительное лечение флуоксетином уменьшило количество бактерий, присутствующих в организме септических мышей. Кроме того, флуоксетин также защищал мышей от других осложнений, вызванных сепсисом. В то время как этот препарат продемонстрировал прямое уничтожение бактерий, исследователи показали, что защита от сепсиса происходила даже тогда, когда сепсис был вызван инъекцией термически убитых бактерий. Это указывает на то, что SSRI воздействовал на иммунный ответ хозяина, а не только на бактерии. Блокирование IL-10 отменяло защиту флуоксетина у септических мышей, но исследователи также обнаружили, что воздействие на мышей экзогенным IL-10 не давало такой же защиты. Это навело Галланта на мысль, что флуоксетин может стимулировать иммунную систему быть более устойчивой к сепсису. «IL-10 должен вырабатываться нужными иммунными клетками в нужном месте и на нужном уровне - по крайней мере, так мы это интерпретировали, чтобы добиться баланса».
Однако, по словам Галланта, «в конце концов вы умираете, потому что ваше сердце останавливается. Вы умираете не потому, что ваши иммунные клетки вырабатывают много IL-6». Поэтому ученые обратили внимание на то, как эти иммунные нарушения влияют на функции жизненно важных органов, и может ли флуоксетин смягчить эти последствия. Поскольку сердечная недостаточность является основной причиной смерти при сепсисе, ученые сосредоточилась на этом органе. В норме сердце использует в качестве источника энергии преимущественно окисление жирных кислот. Хотя сепсис не повлиял на метаболизм этих липидов, исследователи наблюдали, что сепсис повышает уровень циркулирующих триглицеридов и увеличивает их отложение в сердце, что вызывает токсичность. Флуоксетин предотвращает повышение уровня циркулирующих триглицеридов и, следовательно, накопление липидов в сердце.
В ходе дальнейшего изучения этого вопроса авторы показали, что у животных, получавших SSRI, в печени повышалась транскрипция генов, отвечающих за поглощение липидов, и эти мыши также лучше удаляли из крови введенные им липиды. Более того, они обнаружили, что поглощение триглицеридов было необходимо для наблюдаемой защиты от сепсиса. Затем исследователи выяснили, связаны ли между собой повышение уровня IL-10 и поглощение триглицеридов. Блокирование поглощения триглицеридов снизило выработку IL-10 некоторыми иммунными клетками, но не большинством этих популяций и не повлияло на количество IL-10 в сыворотке крови в ранний постинфекционный период. Однако у инфицированных IL-10-нокаутных животных уровень триглицеридов повышался даже на фоне лечения флуоксетином. Таким образом, улучшение липидной толерантности и, в свою очередь, защита сердца от накопления триглицеридов во время сепсиса у мышей, получавших флуоксетин, зависели от IL-10.
Сяохуэй Ванг, ученый-биомедик, изучающий сепсис и метаболическое перепрограммирование в Университете Восточного Теннесси (США), который не принимал участия в исследовании, считает, что участие IL-10 в метаболизме во время сепсиса представляется интересным. Особенно его заинтересовало влияние SSRI на защиту сердца посредством метаболического перепрограммирования. «В терапии сепсиса, я думаю, изменение метаболизма - это совершенно новое направление исследований», - сказал он.
Галлант отметил, что одним из ограничений исследования было то, что модель инфекции, использованная учеными, вызывала очень быстрое развитие сепсиса, а также то, что они применяли относительно высокую дозу флуоксетина. По его мнению, изучение эффекта на более физиологической модели могло бы иметь большее прикладное значение. Однако даже в модели, где SSRI необходимо принимать до начала сепсиса, Галлант полагает, что это может принести клиническую пользу в качестве профилактического вмешательства, как в случае с хирургическими операциями с высоким риском, когда антибиотики назначаются заранее.
