Очевидно, что изменения в составе микробиоты кишечника могут способствовать патогенезу заболеваний печени различными способами, влияя на проницаемость кишечника, иммунный ответ и метаболизм желчных солей, среди прочих факторов.
Поэтому данный обзор включает последние достижения, касающиеся роли микробиоты в многогранной области заболеваний печени, охватывающей различные состояния, такие как цирроз печени, аутоиммунный холангит и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). В нескольких статьях изучалось влияние изменений микробиоты на патогенез НАЖБП с использованием совершенно разных экспериментальных стратегий.
Lin et al. использовали животную модель заболевания и сравнили микробиом кишечника девяти мышей с НАЖБП, индуцированной диетой с высоким содержанием жиров, с микробиомом контрольных мышей. Они обнаружили, что определенные бактерии, включая Ileibacterium, Ruminococcaceae, Olsenella, Duncaniella, Paramuribaculum, Bifidobacterium и Coriobacteriaceae_UCG_002, были специфически ассоциированы с НАЖБП. Различные метаболические профили также соответствовали различному составу микробиома кишечника. В итоге авторы определили 8 штаммов бактерий, 14 генов и 83 метаболита, которые сильно отличали нормальных мышей от мышей с НАЖБП.
В отличие от этого, Pan et al. использовали менделевскую рандомизацию с опубликованными данными о людях, чтобы оценить причинно-следственную связь между определенными штаммами бактерий в кишечнике и развитием НАЖБП. Результаты этого анализа показали, что 8 штаммов бактерий тесно ассоциированы с этим заболеванием: бактерии Actinomycetales, NB1n, семейство Actinomycetaceae, бактерии Oxalobacteraceae и род Ruminococcaceae UCG005 положительно коррелировали, тогда как семейство Lactobacillaceae, группа Christensenellaceae R7 и род Intestinibacter коррелировали отрицательно. Кроме того, анализ, проведенный Pan et al., показал, что различия в микробиоме связаны с метаболическими изменениями. Полученные результаты были подтверждены на мышиной модели НАЖБП.
Совсем другой подход использовали Shera et al., которые пересадили фекалии пациентов, перенесших бариатрическую операцию, мышам, находившимся на диете с высоким содержанием жиров. Такое воздействие значительно снизило развитие НАЖБП у этих мышей и ослабило изменения в цитокиновом и Т-лимфоцитарном составе, обычно ассоциируемые с этим заболеванием.
НАЖБП может прогрессировать до НАСГ (неалкогольного стеатогепатита), который характеризуется значительным воспалением печени и может привести к циррозу. Причина, по которой это прогрессирование происходит у одних пациентов, а не у других, в значительной степени неизвестна, однако данные, представленные Huang et al. в этой теме исследования, позволяют предположить, что состав микробиоты является ключевым фактором. Авторы обнаружили, что Megamonas и Fusobacterium были существенно более многочисленны в микробиоме фекалий пациентов с НАСГ по сравнению с контрольной группой и пациентами с НАЖБП. Анализ с использованием Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) выявил основные метаболические различия в микробиоте кишечника у пациентов с НАЖБП и НАСГ.
Значение изменений микробиоты в патогенезе цирроза печени было изучено Li et al. путем сравнения микробиома и микобиома у 45 пациентов с циррозом и 30 здоровых людей. Были выявлены характерные изменения: у пациентов с циррозом увеличилось количество Streptococcus, Akkermansia, Ligilactobacillus и Pseudescherichia, а уменьшилось количество Blautia, Anaerobutyricum, Gemmiger, Ruminococcus и Dorea. Значительные изменения в микобиоте включали увеличение количества Saccharomyces при одновременном снижении количества Aspergillus, Penicillium, Auricularia и Cladosporium. Объединив метагеномные данные с результатами метаболомного анализа, авторы разработали диагностическую систему, которая позволила выявлять пациентов с циррозом печени с высокой точностью.
В статьях Cui et al. и Zhang et al. оценивалась связь между изменениями микробиома кишечника и аутоиммунными заболеваниями печени с помощью менделевской рандомизации (в частности, для первичного билиарного холангита и первичного склерозирующего холангита).
Считается, что натуральные продукты оказывают благоприятное воздействие на заболевания печени, которое, по крайней мере частично, может зависеть от изменений в составе микробиоты кишечника. Данные, подтверждающие эту гипотезу, были представлены в двух статьях. Sun S. et al. рассмотрели данные о том, что некоторые средства традиционной китайской медицины, которые, как утверждается, эффективны при лечении цирроза печени, могут действовать не только как антиоксидантные, противовоспалительные и антифибротические средства, но и через изменения в микробиоте кишечника. Это было продемонстрировано на примере очищенных натуральных продуктов, используемых в традиционной китайской медицине, включая полифенолы, такие как ресвератрол, алкалоиды, такие как берберин, терпеноиды, такие как гинкго билоба, углеводы, такие как альгинат, и гликозиды, такие как FTA, гликозид, выделенный из сушеных плодов форзиции.
Доказательства благоприятных изменений в составе микробиоты имеются и для травяных рецептов, содержащих множество соединений из разных источников. Liang et al. исследовали влияние солодки на гепатоксичность Evodiae Fructus - лекарственного растения с анальгетическими, противоопухолевыми и противовоспалительными свойствами. Они продемонстрировали, что у мышей Evodiae Fructus, особенно в виде мелкоцветковых форм, вызывает окислительное повреждение и воспаление в печени. Эти эффекты ослабевают, если экстракт применять вместе с экстрактами солодки. Изменения в составе микробиоты могут способствовать защитному действию солодки. Солодка предотвращала снижение численности Corynebacterium, вызванное Evodiae Fructus, и одновременно вызывала увеличение численности Candidatus Arthromitus. Важно отметить, что численность этих двух родов бактерий положительно и отрицательно коррелировала с биохимическими маркерами окислительного повреждения и воспаления, соответственно. Эти результаты не только свидетельствуют о том, что натуральные продукты могут защищать печень путем изменения микробиоты кишечника, но и подчеркивают, что токсичные вещества могут наносить вред печени в зависимости от микробиоты.
Эта концепция также рассматривается в статье Tarantino et al., в которой исследована роль микробиоты кишечника в гепатотоксичности, индуцированной злоупотреблением наркотическими веществами. Авторы провели обзор литературы, показавшей, что опиоиды изменяют состав кишечной микробиоты, увеличивая количество грамположительных видов бактерий, включая Staphylococcus sciuri, Staphylococcus cohnii и Staphylococcus aureus, а также Enterococcus durans, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis. Этот дисбиоз, вызванный опиоидами, приводит к ослаблению кишечного барьера и, как следствие, позволяет бактериям проникать в печень. Такое развитие событий способствует воспалению и повреждению клеток.
Важно отметить, что имеются данные, указывающие на то, что аналогичные механизмы также способствуют развитию гепатотоксичности, вызванной алкоголем. Если гипотеза о том, что дисбиоз кишечника играет важную роль в патогенезе алкоголь-индуцированного повреждения печени, верна, то можно предположить, что вмешательства, направленные на изменение состава кишечной микробиоты, могут быть полезны для лечения этого состояния. Wei et al. исследовали, как употребление алкоголя вызывает дисбиоз кишечника у мышей, увеличивая численность Oscillibacter, Escherichia/Shigella и Alistipes. Это увеличение сопровождается параллельным ростом числа Т-хелперов (Th) 1 и Th17 лимфоцитов в печени, а также снижением числа регуляторных Т-клеток (Treg). Эти изменения были полностью устранены совместным приемом Akkermansia muciniphila и инозина, соединения, которое действует как источник энергии, а также оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Примечательно, что такое комбинированное лечение способствовало росту бутират-продуцирующих бактерий, включая не только Akkermansia, но и Lactobacillus и Clostridium IV.
Молекулярные механизмы, с помощью которых кишечные микроорганизмы могут оказывать благотворное или пагубное влияние на печень, были подробно изучены и выявлены такие важнейшие факторы, как бактериальная транслокация и выделение эндотоксинов, высвобождение индола и триметиламина, бактериальный метаболизм желчных кислот и изменение уровня короткоцепочечных жирных кислот. В статье Sun R. et al. описывается новый потенциальный механизм защиты печени с участием микробиома кишечника. С помощью метаболомики на основе квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрии авторы показали, что у мышей регенерация печени после частичной гепатэктомии связана со значительным увеличением биосинтеза стероидных гормонов в печени, что потенциально возможно обусловлено наблюдаемым ростом численности Escherichia, Shigella, Lactobacillus, Akkermansia и Muribaculaceae в микробиоме кишечника.
В данном обзоре описаны механизмы, объясняющих связь между дисбиозом микрофлоры кишечника и поражением печени. 16 публикаций, собранных в этом обзоре, расширили наши представления о роли микробиома и его участии в развитии заболеваний печени. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли изменение состава микробиоты кишечника с помощью пробиотиков, пребиотиков или синбиотиков смягчить или предотвратить заболевания печени.
