Открытие древнего механизма борьбы с иммунитетом открывает путь к новым технологиям, сходным с CRISPRОткрытие древнего механизма борьбы с иммунитетом открывает путь к новым технологиям, сходным с CRISPR
Согласно новому исследованию, когда дело доходит до борьбы с захватчиками, бактерии действуют удивительно похоже на человеческие клетки, обладая теми же основными защитными механизмами.
Статья, опубликованная 8 февраля в журнале Nature, проливает свет на то, как работает этот общий древний механизм - кластер ферментов, известных как убиквитинтрансферазы. По словам авторов, лучшее понимание и потенциальное перепрограммирование этого механизма может в конечном итоге проложить путь к новым подходам к лечению множества заболеваний человека, от аутоиммунных расстройств, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона, до нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона.
"Это исследование показывает, что мы не так уж сильно отличаемся от бактерий", - говорит старший автор Аарон Уайтли. "Мы можем многое узнать о том, как работает человеческий организм, изучая эти бактериальные процессы". Данное исследование - не первое, демонстрирующее уроки, которые бактерии могут преподать человеку.
Все больше фактов указывают на то, что отдельные части иммунной системы человека могли перейти от бактерий, а эволюция привела к появлению более сложных итераций бактериальных инструментов борьбы с вирусами в растительном и животном царствах.
В 2020 году биохимик из Калифорнийского университета Дженнифер Дудна получила Нобелевскую премию за CRISPR - инструмент редактирования генов, который бактерии используют для борьбы с фагами. Шумиха вокруг CRISPR вызвала новый научный интерес к роли белков и ферментов в антифаговом иммунном ответе. "За последние три-пять лет люди поняли, что на CRISPR дело не заканчивается. Потенциал гораздо больше", - говорит Уайтли.
Для проведения исследования Уайтли и коллеги изучили белок cGAS (циклическая GMP-AMP синтаза), который, как было показано ранее, существует как у людей, так и у бактерий - в более простой форме. У бактерий и у людей cGAS имеет решающее значение для создания последующей защиты, когда клетка обнаруживает патоген. Но что регулирует этот процесс у бактерий ранее было неизвестно.
Используя криоэлектронную микроскопию сверхвысокого разрешения наряду с другими генетическими и биохимическими экспериментами, команда Уайтли внимательно изучила структуру эволюционного предшественника cGAS у бактерий и обнаружила дополнительные белки, которые бактерии используют, чтобы помочь cGAS защитить клетку от вирусной атаки. В частности, они обнаружили, что бактерии модифицируют свой cGAS с помощью упрощенной "универсальной версии" убиквитинтрансферазы - сложного набора ферментов, которые в организме человека контролируют иммунную сигнализацию и другие важные клеточные процессы.
Поскольку бактерии легче поддаются генетическим манипуляциям и изучению, чем человеческие клетки, это открытие открывает новые возможности для исследований, говорит Уайтли. "Убиквитинтрансферазы в бактериях являются недостающим звеном в нашем понимании эволюционной истории этих белков", - заявил он. Исследование также показало, как работает этот механизм, выявив два ключевых компонента - белки Cap2 и Cap3 (CD-NTase-associated protein 2 и 3), которые служат, соответственно, в качестве переключателей для включения и выключения реакции cGAS.
Уайтли объяснил, что помимо основной роли в иммунном ответе, убиквитин в организме человека может служить своего рода маркером клеточного мусора, направляя избыточные или старые белки на расщепление и уничтожение. Когда эта система дает сбой из-за мутаций в механизме, белки могут накапливаться, и возникают заболевания, такие как болезнь Паркинсона.
Авторы подчеркивают, что необходимо провести еще много исследований, но открытие открывает захватывающие научные перспективы. Подобно тому, как ученые адаптировали древнюю бактериальную защитную систему CRISPR в биотехнологию, напоминающую ножницы, которые могут вырезать мутации из ДНК, Уайтли считает, что части бактериальной машины убиквитинтрансферазы, а именно "выключатель" Cap3, в конечном итоге могут быть запрограммированы на редактирование проблемных белков и лечение заболеваний у людей.
Уайтли и его коллеги уже подали заявку на защиту интеллектуальной собственности и продолжают исследования. "Чем больше мы понимаем об убиквитинтрансферазах и о том, как они развивались, тем лучше оснащено научное сообщество для терапевтического воздействия на эти белки", - говорит он. "Это исследование предоставляет действительно четкие доказательства того, что механизмы в нашем организме, которые важны для поддержания жизнедеятельности клетки, начинали свою работу в бактериях, делая действительно интересные вещи".
