Недоношенные дети очень восприимчивы к бактериальным, грибковым и вирусным инфекциям и имеют более высокую заболеваемость и смертность от неонатального сепсиса по сравнению с доношенными детьми.
Это клиническое наблюдение отражает противоположные требования, которые должна выполнять иммунная система: гарантировать нормальный рост и развитие во время внутриутробной жизни, с одной стороны, и с другой - справиться с вызовами и угрозами, которым подвергаются новорожденные во внешнем мире после рождения.
"В случае очень недоношенных детей бактериальная инфекция может привести к смерти в течение нескольких часов", - говорит руководитель недавнего исследования профессор Маркус Сперандио из Биомедицинского центра LMU в Мюнхене. Исследователи доказали, что в развивающейся иммунной системе подавляется иммуностимулирующий сигнальный путь.
Для врожденной иммунной системы ключевыми игроками в защите являются нейтрофилы, которые при возникновении воспалительного стимула привлекаются к месту воспаления в результате хорошо организованного процесса рекрутирования, который в конечном итоге приводит к их экстравазации из кровотока в воспаленную ткань. Этот процесс рекрутирования сильно ограничен на ранних стадиях развития плода по сравнению со взрослыми. Как функциональное следствие, мышиные и человеческие фетальные нейтрофилы демонстрируют ограниченную способность к адгезии in vitro и in vivo. Интересно, что воздействие внеутробной среды, как это происходит у недоношенных новорожденных, не стимулирует функцию нейтрофилов, а наоборот, созревание нейтрофилов, по-видимому, регулируется внутренней молекулярной программой.
Авторы исследования с помощью транскриптомного анализа сравнили генную активность нейтрофилов в пуповинной крови недоношенных и доношенных детей с нейтрофилами взрослых. По сравнению со взрослыми, у недоношенных и доношенных младенцев наблюдается большая активность генов, которые противодействуют иммунной защите. "В этом случае эти нейтрофилы действуют так, как будто они выключены", - говорит Сперандио.
Это особенно влияет на сигналы, передаваемые по сигнальному пути NF-κB, который играет решающую роль в иммунных и воспалительных реакциях. Он состоит из двух возможных путей передачи сигналов: один способствует развитию воспаления, а другой может его подавлять. Поэтому для правильной регуляции иммунного ответа активность этих двух путей должна быть тонко сбалансирована.
"Наши эксперименты показали, что этот баланс смещен в сторону противовоспалительного механизма в фетальных и неонатальных нейтрофилах", - объясняет Сперандио. "В то время как такая регуляция функции нейтрофилов, очевидно, является требованием для нормального внутриутробного роста плода, она приводит к проблемам иммунной защиты у недоношенных детей, которым приходится слишком рано адаптироваться к миру за пределами матки".
По результатам работы, Сперандио и коллеги предоставили новое понимание онтогенетической регуляции нейтрофилов во время жизни плода и обнаружили сдвиг в NF-κB сигнализации в сторону противовоспалительного неканонического NF-κB пути, который сопровождается транскрипционным повышением A20, мощного негативного регулятора воспалительного ответа. Как следствие, фетальные нейтрофилы ограничены в своей реактивности по отношению к воспалительным сигналам, которые в конечном итоге привели бы к адгезии и трансмиграции нейтрофилов в воспаленную ткань. Хотя это является полезным для плода в его защищенной внутриутробной среде, у недоношенных младенцев это приводит к значительному увеличению заболеваемости и смертности.
В какой степени эти выводы станут толчком для новых терапевтических подходов в будущем, еще предстоит выяснить. "Из-за сложных процессов в растущем организме плода и новорожденного терапия, адаптированная к созреванию плода, вполне возможна, но на данном этапе до нее еще далеко", - отметил Сперандио.
