Прогресс в разработке новых методов лечения туберкулеза
Усиление собственных иммунных возможностей организма в борьбе с болезнью может дать ответ на отчаянные поиски новых методов лечения туберкулеза.
Исследование, опубликованное в журнале Immunity, раскрывает, как клетки, инфицированные бактериями туберкулеза, погибают, и что использование новых лекарственных препаратов для усиления определенных форм гибели клеток уменьшает тяжесть заболевания в доклинической модели.
Проблема борьбы с туберкулезом заключается в том, что бактерии, вызывающие это заболевание, выработали резистентность к большинству антибиотиков. Бактерии туберкулеза растут внутри иммунных клеток в легких. Одним из способов защиты клеток от этих "внутриклеточных" патогенов является форма клеточной смерти, называемая апоптозом - уничтожение как самой клетки, так и микробов внутри нее. Используя доклинические модели, исследователи последовательно удаляли ключевые эффекторы апоптоза, чтобы продемонстрировать их роль в борьбе с туберкулезной инфекцией. Это показало, что часть инфицированных туберкулезом клеток может погибнуть в результате апоптоза, что открывает новые возможности для борьбы с болезнью.
Как рассказал в интервью Science Daily руководитель исследования Майкл Штутц, затем они протестировали новые препараты, которые вынуждают клетки погибать. В результате выяснилось, что лекарственное соединение, ингибирующее белки, регулирующие клеточную смерть, называемые IAPs, может способствовать гибели инфицированных клеток. "Когда мы лечили наши модели инфекции этим соединением, мы смогли значительно уменьшить интенсивность заболевания", - отметил он. "И чем дольше длилось лечение, тем значительнее было снижение интенсивности заболевания".
Исследовательская группа смогла воспроизвести эти результаты, используя различные ингибиторы IAP. "Примечательно, что многие из этих соединений уже проходят клинические испытания для лечения других видов заболеваний и доказали свою безопасность и хорошую переносимость пациентами", - сказал Штутц. "Мы прогнозируем, что если эти соединения будут использоваться для лечения туберкулеза, они будут наиболее эффективны, если будут применяться наряду с существующими антибиотиками. В отличие от антибиотиков, которые непосредственно убивают бактерии, ингибиторы IAP убивают клетки, которые необходимы бактериям туберкулеза для выживания", - пояснил он. "Преимущество терапии, направленной на хозяина, заключается в том, что она направлена не непосредственно на микроб, а на процесс, происходящий в организме хозяина. Если воздействовать на хозяина, а не на микроб, вероятность развития резистентности невероятно мала".
Исследователи надеются, что результаты исследования приведут к улучшению лечения туберкулеза.
"Это исследование расширяет наше понимание типов иммунных реакций, которые полезны для нас, и это важный шаг к новым методам лечения туберкулеза, которых за последние 40 лет было разработано очень мало",
- сказал Штутц. "Мы продемонстрировали, что терапия, направленная на хозяина, является жизнеспособной для таких инфекций, как туберкулез, что особенно важно в эпоху широкой резистентности к антибиотикам".
Michael Dominic Stutz et al. Программы гибели макрофагов и нейтрофилов по-разному обуславливают резистентность к туберкулезу (аннотация).
Апоптоз может эффективно защищать от внутриклеточных патогенов, непосредственно убивая микробы и устраняя их репликативную нишу. Однако способность Mycobacterium tuberculosis ограничивать апоптотические пути в макрофагах in vitro привела к тому, что апоптоз не рассматривается как защитный процесс хозяина при туберкулезе, учитывая отсутствие доказательств in vivo. В данном исследовании мы определяем важнейшие in vivo функции рецепторов гибели и BCL-2-регулируемых путей апоптоза в обеспечении защиты от туберкулеза путем устранения различных популяций инфицированных макрофагов и нейтрофилов и праймирования Т-клеточного ответа.
Кроме того, мы показали, что апоптотические пути могут быть направлены на терапию с помощью находящихся на клинической стадии соединений, антагонизирующих белки ингибитора апоптоза (IAP), что способствует очищению организма от M. tuberculosis в мышиной модели. Эти результаты показывают, что любое ингибирование апоптоза M. tuberculosis является неполным in vivo, продвигая наше понимание защитных реакций хозяина при туберкулезе и выявляя механизмы хозяина, которые могут стать мишенью для лечения заболевания.
