Сходство в расположении и типах мутаций может стать основой для реагирования на будущие штаммы SARS-CoV-2.
Сравнив раннюю эволюцию SARS-CoV-2 с эволюцией его ближайших родственников, бетакоронавирусов, исследователи обнаружили, что мутации SARS-CoV-2 происходят практически в одних и тех же местах, как генетически, так и структурно. Мутационное сходство между SARS-CoV-2 и его предшественниками, включая инфицирующий человека SARS-CoV-1 и MERS-CoV, может помочь в прогнозировании дальнейшей эволюции вируса, вызывающего COVID, говорят исследователи.
"Проблема рассмотрения только одного вируса заключается в том, что вы не видите леса за деревьями", - говорит в интервью Science Daily Кэтрин ЛаТурретт, докторант программы "Комплексные биосистемы" в Небраске. Рассматривая общую картину, мы смогли предсказать мутационную природу SARS-CoV-2. Это позволяет ответить на такие вопросы, как: Будут ли вакцины эффективны в долгосрочной перспективе? Какие варианты будут ускользать? Нужна ли нам повторная вакцинация? Будут ли вакцинированные люди инфицироваться повторно?".
Генетический код вируса определяет его способность инфицировать клетки и направлять их на производство новых копий самого себя. Этот код состоит из нуклеотидов, а мутации происходят везде, где эти нуклеотиды добавляются, вычитаются или заменяются друг на друга. Многие мутации практически не оказывают никакого влияния, подобно тому, как попытка взломать сложный пароль, изменив всего один символ, скорее всего, не увенчается успехом. Но при достаточном количестве шансов вирус в конце концов обнаружит мутацию или мутации, которые изменят сборку его структурных соединений, или аминокислот, настолько, что это поможет ему лучше вторгаться в клетки и реплицироваться - преимущества, которые помогут ему обойти другие штаммы. В некоторых случаях новый штамм может также уклоняться от иммунного ответа, вызываемого существующими вакцинами, что приводит к необходимости разработки новых вакцин для защиты от него.
Когда разразилась пандемия SARS-CoV-2, ЛаТурретт и ее научный руководитель Эрнан Гарсия-Руис были заняты сравнением мутационных моделей вирусов, которые вторгаются в другое биологическое царство - растения. Для этого исследователи анализировали сегменты секвенированной ДНК из параллельных участков геномов всех вирусов рода. Они охотились именно за точечными мутациями: сегментами, в которых изменился всего один нуклеотид. Выявляя их, специалисты выясняли, встречаются ли подобные мутации у родственных вирусов растений, а затем прослеживали эти мутации до функциональных изменений аминокислот в вирусах.
"Во многих случаях исследователи изучают конкретный вирус растения", - рассказывает ЛаТуретт. "Они знают его очень хорошо. Но наш вопрос заключался в следующем: что в целом представляет собой этот род? Мы знаем, что вариации не случайны. Она накапливается в определенных областях генома, и эти области (иногда) совпадают у всех представителей рода. Это, как правило, области, важные для таких вещей, как адаптация к организму хозяина - в основном, области, которые должны постоянно меняться, чтобы продолжать эволюционировать вместе с хозяином. Поэтому, когда произошел COVID-19, мы подумали: "Ну, мы можем загрузить сиквенсы (бетакоронавирусов), пропустить их через конвейер и посмотреть, где происходят изменения".
Когда они это сделали, ЛаТуретт и ее коллеги обнаружили, что так называемый белок шипа, который выступает из бетакоронавирусов и обеспечивает их проникновение в клетки хозяина путем связывания с рецепторами на поверхности, быстро мутирует у всех известных бетакоронавирусов, включая SARS-CoV-2. Несмотря на то, что на долю белка шипа SARS-CoV-2 приходится всего 17% генома, "гипервариабельный" белок шипа к настоящему времени накопил около 50% всех мутаций вируса, как обнаружили исследователи. Эти мутации возникают в тех же областях генома и даже в тех же субъединицах белка спайка, что и у всех других бетакоронавирусов на сегодняшний день. "Все наши эксперименты показали, что вариации происходят именно там", - сказала ЛаТуретт. "Не имело значения какой вариант мы рассматривали - ключевым был белок шипа".
Группа также пришла к выводу, как и другие вирусологи, что спайковый белок SARS-CoV-2 неупорядочен - хотя его аминокислоты собираются в одну общую архитектуру, эта архитектура имеет то, что ЛаТуретт назвала "некоторой свободой маневра" для смещения в несколько иные конфигурации. По ее словам, это плохая новость, учитывая, что структурная гибкость белка, скорее всего, дает ему и некоторую функциональную свободу действий. "У людей могут быть немного разные клеточные рецепторы, в зависимости от человека", - говорит ЛаТуретт. "Значит, у вас должен быть рецептор для спайкового белка, который может приспосабливаться к этим небольшим сдвигам. Если бы он был жестко структурирован и не мог смещаться, то, возможно, он не смог бы инфицировать всех. Но благодаря такой гибкости, это более совершенный вирус".
"Эта область гипервариабельна и при этом она является гибкой. Так что это двойной удар".
Эти качества будут продолжать делать SARS-CoV-2 грозным противником, который потребует бдительности, чтобы противостоять ему в обозримом будущем. Но знание его сильных сторон и того, что эволюционная история других бетакоронавирусов может служить разумным предвидением этого будущего, должно помочь вирусологам и вакцинологам выработать соответствующую стратегию.
Возможно, вакцинам придется продолжать нацеливаться на белок шипа по мере эволюции SARS-CoV-2, но изучение мутационных моделей бетакоронавирусов может помочь исследователям предсказать, какие домены белка наиболее и наименее склонны к мутациям. А это может значительно облегчить поражение движущейся цели, говорит ЛаТуретт.
"Если вы закроете глаза, когда будете метать дротики в доску для дартса, они могут попасть куда угодно", - сказала она. "Но если посмотреть на другие виды (бетакоронавирусов), то можно понять, куда он, скорее всего, попадет. И вы с большей вероятностью попадете в яблочко".
"Для нас (переход) от растений к коронавирусам был действительно позитивным способом показать, что вы можете взять свою науку и свои знания и применить их на благо общества", - отметила ЛаТуретт. "За последние полтора года мы видели несколько замечательных примеров того, как коллективы совершают этот переход. Несмотря на то, что сейчас очень трудное время, я думаю, что это действительно позитивно - видеть, как ученые собираются вместе и могут внести свой вклад в общее дело".
