Исследователи обнаружили ген, который помогает туберкулезу отключить важную иммунную сигнальную систему в инфицированных клетках человека.
Когда Mycobacterium tuberculosis (Mtb), бактерия, вызывающая туберкулез, инфицирует человека, иммунный ответ организма имеет решающее значение для того, как будет развиваться болезнь - либо помогая организму бороться с бактерией, либо усугубляя инфекцию. Исследователи Мэрилендского университета обнаружили способ, с помощью которого Mtb может заставить иммунные клетки человека снизить уровень защиты. В частности, они выявили ген бактерии, который подавляет иммунную защиту в клетках инфицированного человека, что может усугубить инфекцию.
Это новое открытие может указать на эффективную цель для генной или профилактической терапии туберкулеза, которым, по данным ВОЗ, ежегодно болеют около 10 миллионов человек и умирают 1-2 миллиона человек. Имеющиеся методы лечения эффективны лишь на 85%, а формы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью представляют угрозу для здоровья населения во многих частях мира. Исследование опубликовано в журнале PLOS Pathogens.
"Для разработки новых терапевтических мишеней важно понимание молекулярных механизмов взаимодействия бактериальных белков с клетками человека", - говорит в интервью Science Daily Фолькер Брикен, старший автор исследования. "Очень интересно, что мы обнаружили взаимодействие, которое никогда ранее не наблюдалось, между бактерией, вызывающей туберкулез, и сигнальной системой в клетках человека, которая важна для защиты клеток от патогенов".
Брикен и его группа сделали свое открытие, инфицировав макрофаги, либо Mtb, либо не вирулентной бактерией, и наблюдая за реакцией клеток. Исследователи обнаружили, что комплекс белков, называемый инфламмасомой, был сильно ингибирован в клетках, инфицированных Mtb, но не в клетках, инфицированных не вирулентными бактериями. Инфламмасома исследует внутреннее пространство клетки на наличие патогенов и затем дает сигнал клетке начать иммунный ответ.
"Для нас было очень неожиданно обнаружить, что Mtb действительно может ингибировать инфламмасому", - сказал Брикен. "Инфекция также вызывает незначительную активацию инфламмасомы, и поэтому никто не удосужился поискать потенциал Mtb для ингибирования этого процесса".
"Это классический пример перетягивания каната между патогеном, желающим подавить иммунитет хозяина, и клеткой хозяина, ощущающей патоген для активации иммунного ответа".
Далее исследователи хотели узнать, отвечает ли конкретный ген Mtb за подавление инфламмасомы. Исследователи вставили гены Mtb в не вирулентный вид микобактерий и использовали эти мутанты для инфицирования новых макрофагов. Они обнаружили, что инфекции не вирулентными бактериями, несущими ген Mtb под названием PknF, подавляли инфламмасомный ответ в клетках хозяина. "Мы не знаем, как этот ген ингибирует инфламмасому, - отметил Брикен, - но функция этого гена заключается в регулировании производства и/или секреции липидов, поэтому мы думаем, что, возможно, бактерия изменяет секрецию липидов таким образом, что это влияет на инфламмасому. Это мы и будем изучать в будущих исследованиях".
Как PknF подавляет инфламмасому клеток хозяина - это лишь один из вопросов, на которые хотел бы ответить Брикен. Он и его коллеги также работают над определением роли PknF в вирулентности заболевания. Если окажется, что подавление инфламмасомы позволяет Mtb быть более вирулентными, то ген PknF может стать хорошей мишенью для будущих лекарственных терапий.
Shivangi Rastogi et al. Mycobacterium tuberculosis подавляет активацию NLRP3 инфламмасомы посредством своей фосфокиназы PknF (аннотация).
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) эволюционировали, чтобы уклоняться от врожденного иммунитета хозяина путем вмешательства в функции макрофагов. Интерлейкин-1β (IL-1β) секретируется макрофагами после активации комплекса инфламмасомы и имеет решающее значение для защиты хозяина от инфекции Mtb. Ранее мы показали, что Mtb способны ингибировать активацию инфламмасомы AIM2 и последующий пироптоз. Здесь мы показываем, что Mtb также способен ингибировать активацию NLRP3 инфламмасомы и пироптоз клеток-хозяев. Мы определили серин/треониновую киназу PknF как один из белков Mtb, участвующих в ингибировании NLRP3 инфламмасомы, поскольку делеционный мутант pknF Mtb вызывает повышенную продукцию IL-1β в макрофагах, полученных из костного мозга (BMDMs).
Повышенная продукция IL-1β зависела от NLRP3, адаптерного белка ASC и протеазы каспазы-1, как показали исследования, проведенные в ген-дефицитных BMDMs. Кроме того, инфицирование BMDMs делеционным мутантом pknF приводило к усилению пироптоза, в то время как продукция IL-6 оставалась неизменной по сравнению с клетками, инфицированными Mtb, что свидетельствует о том, что мутант не влияет на этап прайминга активации инфламмасомы. В противоположность этому, этап активации был затронут, поскольку эффлюкс калия, эффлюкс хлоридов и генерация реактивных форм кислорода играли значительную роль в активации инфламмасомы и последующем пироптозе, опосредованном мутантным штаммом Mtb pknF. В заключение, мы показали, что серин/треониновая киназа PknF из Mtb играет важную роль в уклонении от врожденного иммунитета через ингибирование NLRP3 инфламмасомы.
