Кишечный паразит Cryptosporidium контролируется внутренними инфламмосомами энтероцитов, зависящими от NLRP6Кишечный паразит Cryptosporidium контролируется внутренними инфламмосомами энтероцитов, зависящими от NLRP6
Чтобы эффективно бороться с инфекцией, организм сначала должен почувствовать, что в него вторглись, затем пораженная ткань должна посылать сигналы для борьбы с злоумышленником.
Более подробная информация об этих ранних стадиях распознавания патогенных микроорганизмов и ответных действиях может дать ученым важнейшие подсказки, когда речь заходит о предотвращении инфекций или лечении воспалительных заболеваний, вызванных гиперактивным иммунитетом.
Именно с этой целью было проведено новое исследование под руководством исследователей Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета, изучающее инфицирование паразитом Cryptosporidium. Когда группа искала самые первые "опасные" сигналы, исходящие от зараженного паразитом хозяина, они отслеживали их не на уровне иммунной клетки, как можно было ожидать, а на уровне эпителиальных клеток, выстилающих кишечник. Известные как энтероциты, эти клетки забирают питательные вещества из кишечника, и как было показано, они предупреждают организм об опасности через молекулярный рецептор NLRP6, который является компонентом инфламмосом.
"О воспалении можно думать как о сигнализации в доме", - говорит Борис Стриепен, старший автор статьи, которая публикуется в журнале "Proceedings of National Academy Sciences". "Она имеет различные компоненты - например, камеру, которая наблюдает за дверью, и датчики на окнах - и однажды сработав, усиливает эти первые сигналы, чтобы предупредить об опасности и послать зов о помощи. Клетки также имеют эти различные компоненты, и теперь мы представили, возможно, самый яркий пример того, как конкретный рецептор в кишечнике действует как датчик серьезной кишечной инфекции".
Обычно, рассказывает Стриепен, исследователи сосредоточиваются на иммунных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, первых, кто обнаруживает инородных захватчиков, но это новое открытие показывает, что клетки, о которых обычно не думают как о части иммунной системы - в данном случае эпителиальные клетки кишечника - играют ключевую роль в том, как иммунный ответ начинает действовать.
Лаборатория Стрипена уделяет значительное внимание Cryptosporidium, одной из ведущих причин диарейных заболеваний, которые могут быть смертельно опасны для маленьких детей в районах с ограниченными ресурсами по всему миру. Cryptosporidium также представляет угрозу для людей в условиях нехватки ресурсов, вызывая в США половину всех вспышек болезней, передающихся через воду. В ветеринарной медицине он известен тем, что инфицирует телят, замедляя их рост. Эта инфекция не имеет эффективного лечения и вакцины.
В исследовании Стриепен и коллеги использовали распространенный в природе штамм Cryptosporidium, выделенный от мышей и во многом схожий с человеческой инфекцией. Хотя исследователи знали, что Т-клетки помогают бороться с паразитом на более поздних стадиях инфекции, они начали искать подсказки о том, что происходит в первую очередь.
Одной из важных подсказок являлась связь между недоеданием и криптоспоридийной инфекцией. Ранняя инфекция Cryptosporidium и воспаление кишечника, которое идет вместе с ним, предрасполагает детей к недоеданию и замедленному росту; в то же время, дети, которые недоедают, становятся более восприимчивы к инфекции. Это может привести к нисходящей спирали, подвергая детей большему риску смертельных инфекций. Механизмы, лежащие в основе этого явления, плохо изучены.
"Это заставило нас подумать, что, возможно, некоторые из механизмов воспаления кишечника, также играют роль в более широком контексте патогенеза этой инфекции", - добавляет Стриепен.
Данные обстоятельства вдохновили исследовательскую группу на более пристальное изучение воспаления и его влияния на течение инфекции в их мышиной модели. Они сделали это, удалив ключевой компонент воспаления - фермент под названием "каспаза-1". "Оказалось, что у животных с недостатком этого фермента, уровень инфекции был гораздо выше", - говорит Стриепен.
Дальнейшая работа показала, что мыши с недостатком каспазы-1 только в эпителиальных клетках кишечника, страдали от инфекций с той же степени, как и мыши, у которых фермент отсутствовал полностью, что демонстрирует решающую роль эпителиальных клеток.
Руководствуясь этим фактом, исследователи показали, что из множества рецепторов-кандидатов только потеря рецептора NLRP6 приводит к невозможности контролировать инфекцию. NLRP6 является рецептором, ограниченным эпителиальными барьерами, связанными с чувствительностью и поддержанием микробиома кишечника. Однако эксперименты показали, что у мышей без микробиома также активируются инфламмосомы при инфицировании Cryptosporidium, что является признаком того, что этот аспект сигнализации опасности возникает как прямой ответ на инфицирование паразитами и не зависит от сообщества бактерий в кишечнике.
Чтобы проследить, как работает механизм воспаления кишечника, исследователи также рассмотрели некоторые из цитокинов, обычно связанных с активацией воспаления. Они обнаружили, что инфекция приводит к высвобождению IL-18, при этом у тех животных, которым не хватает этого цитокина или способности высвобождать его, появляется более тяжелая инфекция. "И когда ты добавляешь обратно IL-18, то можно почти полностью устранить последствия инфекции", - говорит Стриепен.
Стриепен и коллеги считают, что предстоит еще многое сделать, чтобы разработать вакцину против Cryptosporidium. Но их результаты помогают пролить свет на важные аспекты взаимодействия между паразитом, иммунной системой и воспалительной реакцией.
