Исследования раскрывают детали "истощенных" иммунных клеток у пациентов с хроническими инфекциямиИсследования раскрывают детали "истощенных" иммунных клеток у пациентов с хроническими инфекциями
Результаты указывают на потенциальные терапевтические стратегии.
Хронические вирусные инфекции и рак могут привести к тому, что Т-киллеры переходят в дисфункциональное состояние или истощение иммунной системы, при котором они больше не могут реагировать на инфекционных захватчиков или аномальные клетки. Два новых исследования, проведенные под руководством ученых из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и опубликованные в журнале Nature Immunology, дают представление об истощении Т-клеток, что может привести к разработке потенциальных стратегий для его преодоления.
Одно из исследований было посвящено различиям между Т-клетками памяти и истощенными Т-клетками у людей с инфекцией вирусом гепатита С (HCV) до и после лечения. После лечения их истощенные Т-клетки, как правило, восстанавливали некоторые свойства Т-клеток памяти, но функционировали не так хорошо.
"Мы видели некоторое косметическое улучшение Т-клеток, которое при более поверхностном исследовании можно было бы интерпретировать как реальное восстановление, тогда как в действительности ключевые параметры, определяющие эффективность Т-клеток, оставались неизменными", - сказал в интервью Science Daily соавтор статьи Георг Лауэр. "Значительное число молекул, которые были изменены, нормализовались после лечения, но другие остались без изменений, и это были явно те, которые связаны с функцией Т-клеток". Это отсутствие восстановления было особенно заметно при длительной стимуляции Т-клеток вирусом; более короткая стимуляция позволила клеткам вернуться к функционалу Т-клеток памяти.
"В настоящее время мы изучаем, может ли лечение HCV с помощью противовирусной терапии прямого действия в острой фазе инфекции, а не много лет спустя, привести к полной дифференцировке Т-клеток памяти. Если это так, то это может указывать на короткое окно возможностей на ранних стадиях хронических инфекций для защиты функции Т-клеток", - отмечает Лауэр.
Кроме того, молекулы, которые, как обнаружили исследователи, экспрессируются в сильно истощенных Т-клетках, могут быть направлены на спасение этих клеток.
Дополнительное исследование, опубликованное в том же номере журнала показало, что эти истощенные Т-клетки при хронической HCV-инфекции регулируются эпигенетически, или посредством физических изменений в хромосомах клеток, которые влияют на экспрессию генов. Исследователи обнаружили, что после очищения от вируса эпигенетический ландшафт истощенных Т-клеток был частично изменен, но сохранил множество специфических для истощения изменений, которые авторы назвали "эпигенетическими шрамами". "Эпигенетические закономерности совпадали с результатами первой работы на белковом и транскрипционном уровне, что указывает на ключевую роль эпигенетического контроля в определении судьбы Т-клеток.
"Эти шрамы могут блокировать истощенные Т-клетки и препятствовать возвращению к нормальной работе, даже если хроническая инфекция у пациента излечена",
- отмечает соавтор статьи Дебатамма Сен. "Таким образом, восстановление функции этих клеток, вероятно, потребует прямого удаления или инактивации этих рубцовых областей, чтобы разблокировать функциональность клеток".
Сравнивая ответы Т-клеток на различные вирусы, которые либо эффективно уничтожаются (например, грипп), либо становятся хроническими (например, HCV и ВИЧ), ученые составили определенную карту, на которой видны эти специфические для истощения шрамы. "Это позволит нам осуществлять точное редактирование и нацеливаться на конкретные регионы, относящиеся к истощенным Т-клеткам, и минимизировать эффекты для других популяциях Т-клеток", - говорит Сен.
Pierre Tonnerre et al. Дифференцировка истощенных CD8+ Т-клеток после прекращения хронической антигенной стимуляции останавливается на короткое время перед достижением функциональной Т-клеточной памяти (аннотация).
Истощение Т-клеток связано с неспособностью очистить организм от хронических инфекций и злокачественных клеток. Определение молекулярных механизмов истощения и восстановления Т-клеток необходимо для совершенствования иммунотерапевтических методов. В данном исследовании мы подтвердили повсеместные фенотипические, функциональные и транскрипционные различия между антигенспецифическими CD8+ Т-клетками памяти и истощенными антигенспецифическими Т-клетками при инфекции вирусом гепатита С (HCV) до и после лечения. После излечения от вируса фенотипические изменения в клонально стабильных истощенных популяциях Т-клеток свидетельствуют о дифференциации в сторону похожего на память профиля.
Однако в функциональном плане клетки показали незначительное улучшение, а критические транскрипционные регуляторы оставались в состоянии истощения. Примечательно, что Т-клетки при хронической HCV-инфекции, которые подвергались воздействию антигена в течение меньшего времени из-за вирусных мутаций побега, функционально и транскрипционно были более похожи на Т-клетки памяти при спонтанно разрешившейся HCV-инфекции.
Таким образом, продолжительность стимуляции Т-клеток влияет на восстановление после истощения, при этом удаление антигена после длительного истощения является недостаточным для развития функциональной Т-клеточной памяти.
Kathleen B. Yates et al. Эпигенетические шрамы истощения CD8+ Т-клеток сохраняются после выздоровления от хронической инфекции у человека (аннотация).
Истощение Т-клеток - это индуцированное состояние дисфункции, возникающее в ответ на хроническую инфекцию и рак. Истощенные CD8+ Т-клетки приобретают особое эпигенетическое состояние, но неизвестно, является ли этот хроматиновый ландшафт фиксированным или пластичным после завершения хронической инфекции. В данном материале мы показываем, что эпигенетическое состояние истощения в значительной степени необратимо, даже после терапии. Анализ доступности хроматина в HCV- и ВИЧ-специфических ответах выявляет основную эпигенетическую программу истощения в CD8+ Т-клетках, которая претерпевает лишь ограниченные изменения до и после завершения инфекции.
Более того, канонические признаки истощения, включая супер-энхансеры вблизи генов TOX и HIF1A, остаются " с эпигенетическим шрамом". Таким образом, истощение Т-клеток - это консервативное эпигенетическое состояние, которое закрепляется и сохраняется независимо от хронической стимуляции антигенами и воспаления. Терапевтические усилия по преодолению истощения Т-клеток могут потребовать новых подходов, которые повысят эпигенетическую пластичность истощенных Т-клеток.
