Исследователи выявили бактерии в кишечнике, коже, легких и плаценте плода, которые активируют Т-клетки памяти, что указывает на то, что раннее воздействие микроорганизмов может помочь обучению развивающейся иммунной системы.
За последнее десятилетие ученые показали, что иммунная система плода начинает функционировать гораздо раньше, чем считалось ранее, однако вопрос о том, какие антигены стимулируют зарождающиеся иммунные клетки и как это влияет на последующее развитие, остается открытым. В исследовании, опубликованном в журнале Cell, ученые показали, что человеческие плоды второго триместра беременности содержат живые бактерии в тканях всего тела, которые могут активировать фетальные Т-клетки.
"В этой работе меня восхищает то, что она не только доказывает наличие внутриутробного воздействия микроорганизмов, но и то, что оно важно для формирования иммунной системы плода - особенно Т-клеток памяти, которые впоследствии важны для подготовки новорожденного к дополнительным антигенным воздействиям, микробным воздействиям и возможным инфекционным патогенным воздействиям", - говорит Индира Майсорекар, биолог из Медицинской школы Вашингтонского университета. "Это подтверждает результаты других исследований, появившихся в последнее время, которые свидетельствуют о внутриутробном воздействии и о том, что [иммунное] воспитание плода начинается внутриутробно".
В 2017 году иммунолог Флоран Гинху из A*STAR в Сингапуре и его коллеги показали, что иммунная система плода начинает функционировать уже во втором триместре беременности. "Похоже, что иммунная система плода функционирует достаточно оперативно и на ранних сроках", - объясняет он. Полученные результаты противоречат общепринятому мнению, что дети получают свой первый серьезный иммунный вызов, когда рождаются и вступают в контакт с внешним миром, начиная с микробиома влагалища, добавляет он. Хотя работы других групп подтвердили появление иммунной системы плода во втором триместре, до сих пор неясно, какие антигены распознают иммунные клетки плода.
Чтобы ответить на этот вопрос, Гинху объединился с Джерри Чаном и Сальваторе Альбани из Медицинской школы Duke-NUS в Сингапуре и Наоми Макговерн, бывшим постдоком A*STAR, которая сейчас руководит собственной лабораторией в Кембриджском университете в Великобритании. Исследователи использовали секвенирование 16S рибосомальной РНК в различных тканях плода и плаценты, полученных в результате абортов во втором триместре беременности, чтобы показать, что в кишечнике, легких и коже плода, а также в плаценте присутствуют следы микробов.
Чтобы исключить контаминацию как источник бактериальной ДНК, исследователи отправили образцы плода коллегам из Института Вейцмана в Израиле, которые также обнаружили признаки бактериальной ДНК. Команда также провела многочисленные контрольные исследования: буферы, используемые для очистки инструментов в больнице и в лаборатории, мазки с рук исследователей, которые работали с образцами плода и касались любых поверхностей, с которыми могли соприкасаться ткани плода, а также все реагенты, которые использовались для экстракции и секвенирования ДНК.
Сравнивая сигнал от контрольных образцов с сигналом от тканей плода, исследователи выявили генетическую сигнатуру, соответствующую специфическим микробам, присутствующим в плодах. "Это сигнал низкой биомассы, но вряд ли это помехи", - говорит Гинху.
Группа вырастила живые бактерии из тканей плода в культуре, включая некоторые из тех специфических микробов, которые не были обнаружены в контрольной группе. Затем они подготовили для сканирующей электронной микроскопии кишечник плода - ткань, в которой, не считая кожи, было обнаружено самое большое микробное сообщество. Ткани кишечника были получены от одного плода в возрасте 10 недель предполагаемого срока беременности и трех плодов в возрасте 14 недель предполагаемого срока беременности.
"К нашему удивлению, мы смогли найти микробы" в кишечнике 14-недельных плодов, но не 10-недельных, говорит Гинху, что свидетельствует о том, что бактерии колонизируют кишечник после определенного момента развития. Бактерии располагались только в определенных местах в просвете кишечника, в структурах, которые выглядели так, как будто они были связаны с муцином - слизеподобным веществом, выделяемым эпителиальными клетками.
Репрезентативная сканирующая электронная микрофотография средней кишки 14-недельного человеческого плода, показывающая участок слизистой оболочки с бактериями (красные стрелки). CELL, DOI:10.1016/J.CELL.2021.04.039, 2021
Наконец, исследователи показали, что некоторые виды бактерий, которые они обнаружили у плода, могут активировать Т-клетки памяти, выделенные из тканей плода в системе in vitro, которую они разработали для мониторинга активации и экспансии Т-клеток. "Т-клетки, которые мы находим активированными в тканях, некоторые из них, вероятно, были образованы или активированы для ответа на микроорганизмов, которые были выделены", - объясняет Гинху. Результаты исследования показывают, что микробы являются одним из факторов, участвующих в раннем развитии иммунитета человека, и "могут быть основой для здоровья и иммунитета человека на протяжении всей жизни".
"Очень интригует мысль о том, что мы подвергаемся такому раннему воздействию бактерий", - говорит Донна Фарбер, иммунолог из Колумбийского университета. "И тогда возникает вопрос, откуда берутся эти бактерии?" - спрашивает она.
"Вертикальная передача микроорганизмов от матери к ребенку - это совершенно неизвестный механизм", - соглашается Гинху. "Между матерью и плодом во время развития происходит очень много коммуникаций и обменов".
Еще один открытый вопрос, по словам Майсорекар, заключается в том, как внутриутробное воздействие микробов влияет на иммунное развитие плода. "Каковы сигналы, которые воспринимают или получают иммунные клетки плода, инициирующие их формирование?" - спрашивает она.
Эта работа "открывает новые горизонты и подчеркивает, что есть еще много вопросов, которые предстоит выяснить".
