Исследователи изучают доставшийся от неандертальцев регион на 3-й хромосоме, который обуславливает тяжелую форму COVID-19, чтобы выявить ключевые варианты причин заболевания.
Один из самых острых вопросов, связанных с COVID-19, заключается в том, почему некоторые люди с этим заболеванием заболевают чаще, чем другие. Несмотря на то, что, вероятно, играют роль многие факторы, многочисленные исследования показывают, что генетика человека может предрасполагать его к тяжелой форме заболевания.
Действительно, исследование геномных ассоциаций и массив данных COVID-19 Host Genetics Initiative указывают на геномный сегмент размером 50 килобаз на 3-й хромосоме как основной генетический фактор риска тяжелой формы COVID-19 - сегмент, который, как показали палеогенетик Сванте Паэбо и его соавтор Хьюго Зеберг, был унаследован от неандертальцев примерно 50 000-70 000 лет назад. Однако генетических вариантов в этом сегменте - все они сильно связаны друг с другом - великое множество, поэтому точные параметры, определяющие его связь с тяжелой формой COVID-19, оставались неуловимыми.
Теренс Капеллини, биолог по эволюции человека из Гарвардского университета, и его коллеги провели систематическую оценку более 600 генетических вариаций в этом регионе. В итоге они остановились на трех вариантах, которые регулируют два ключевых гена хемокиновых рецепторов, играющих роль в опосредовании цитокинового шторма, который часто участвует в патогенезе тяжелой формы COVID-19. Результаты, опубликованные 10 февраля в журнале eLife, проливают новый свет на взаимодействие между геномом хозяина и исходами COVID-19 и помогают разгадать молекулярные механизмы, лежащие в основе тяжелой формы COVID-19.
"С эволюционной точки зрения эта работа представляет собой прекрасный пример того, как небольшая часть нашего генома, унаследованная от неандертальцев, на молекулярном уровне влияет на наше здоровье... вплоть до сегодняшнего дня", - говорит Стивен Рейли, генетик из Йельской школы медицины, который не принимал участия в исследовании. Он добавляет, что "тот факт, что этот риск исходит от ДНК, которая возникла у неандертальцев, очень интересен и подчеркивает, насколько сложна родословная человека".
Чтобы определить конкретные генетические варианты или аллели на 3-й хромосоме и их потенциал для развития тяжелой формы COVID-19, команда Капеллини использовала методы популяционной генетики и функциональной геномики в тандеме с Massively Parallel Reporter Assay (MPRA). MPRA - это сложный метод функциональной геномики, который позволяет ученым проверять потенциальное влияние на регуляторную функцию генов тысяч генетических вариантов одновременно.
Сначала исследователи использовали вычислительный анализ, чтобы понять, как генетические варианты в этом регионе пересекаются с данными о функции иммунных клеток человека. Затем они использовали MPRA "для сокращения больших блоков взаимосвязанных вариантов до нескольких значимых", - объясняет Капеллини. Это позволило им провести массовый скрининг всех 613 вариантов в линии иммунных клеток, что, в свою очередь, помогло им точно определить варианты, которые изменяют экспрессию ключевых генов, участвующих в опосредовании иммунного ответа у COVID-19.
Для тех вариантов, которые действительно изменяли экспрессию генов, исследователи определили, какая из двух версий варианта - неандертальская (или интрогрессированная) аллель или аллель современного человека - делала это. Таким образом, из 613 генетических вариантов в этом регионе они отобрали сначала 20 вариантов, влияющих на экспрессию генов, а затем четыре, которые показали различия в активности между интрогрессированными и неинтрогрессированными версиями. В частности, в ходе дальнейших экспериментов они обнаружили, что три из четырех интрогрессированных аллелей значительно изменяют экспрессию генов CCR1 и CCR5, которые кодируют ключевые рецепторы, участвующие в иммунной сигнализации между клетками в присутствии SARS-CoV-2.
Геномная область на 3-й хромосоме, ассоциированная с тяжелой формой COVID-19, содержит кластер генов, кодирующих рецепторы для хемокинов - белков, которые привлекают иммунные клетки к патогену. Гены хемокиновых рецепторов, такие как CCR1, CCR2, CCR3, CCR5 и CCR9, расположены в непосредственной близости от вариантов на 3-й хромосоме, которые связаны с тяжестью заболевания, и поэтому, в свою очередь, могут обуславливать риск развития тяжелой формы COVID-19 - хотя в предыдущих исследованиях они не входили в число генов, наиболее сильно ассоциированных с тяжелой формой заболевания.
Зеберг, эволюционный генетик из Каролинского института в Стокгольме, изучающий дрейф генов от неандертальцев и денисовцев к современным людям и не принимавший участия в исследовании, заявил, что "сочетание экспериментов и биоинформатики" заслуживает похвалы. Кроме того, он говорит, что "идентификация гена CCR5 просто восхитительна", поскольку ранее он обнаружил, что этот основной генетический фактор риска тяжелой формы COVID-19 защищает от ВИЧ.
По словам Рейли, генетическую основу любого сложного заболевания трудно понять на молекулярном уровне, поскольку для этого необходимо выявить небольшое количество связанных с заболеванием генетических изменений в огромном геноме. "Авторы ... использовали мощные инструменты популяционной генетики для выявления и характеристики этого локуса", - говорит он, добавляя, что сочетание популяционной генетики и MPRA является более мощным, чем любой из подходов по отдельности. Он добавляет, что "особенно впечатлен" глубиной исследования - в частности, тем, что исследователи решили проверить функцию вариантов в присутствии SARS-CoV-2.
Майкл Даннеманн, эволюционный генетик из Тартуского университета в Эстонии, который также не принимал участия в исследовании, согласен с ним и говорит, что применение MPRA для изучения ДНК неандертальцев - это эффективный подход, а обнаружение в работе наиболее вероятных функционально значимых вариантов "было бы невозможным" при использовании других методик.
Капеллини утверждает, что результаты работы могут иметь важное терапевтическое значение. Но Зеберг в этом не уверен. Хотя "существует большая потребность в понимании основного генетического фактора риска тяжелой формы COVID-19", он признался, что "несколько удивлен тем, что выявленные варианты-кандидаты причины заболевания ... не входят в число вариантов, наиболее сильно связанных с тяжелой формой COVID-19 в исследованиях генетических ассоциаций". Как эти неандертальские гены стали значимыми в геноме человека, еще предстоит выяснить. Капеллини предполагает, что эти варианты могли быть полезными в прошлом, и поэтому селективное давление закрепило их присутствие в геноме человека.
Рейли соглашается, что полученные данные позволяют предположить, что эти аллели приносили какую-то пользу неандертальцам и древним людям. "В современном контексте они, похоже, несут риски, но очень интересно поразмышлять о том, какую адаптивную роль они играли ранее в эволюции человека".
