microbius
РОССИЙСКИЙ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОРТАЛ
Поиск
rss

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2Vtzqx7tLnC

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqwzYS9e

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqvtsLHv

Реклама

Как гены неандертальцев предрасполагают людей к тяжелой форме COVID-19
Как гены неандертальцев предрасполагают людей к тяжелой форме COVID-19

Автор/авторы:
share
44
backnext
Иллюстрация: news.vanderbilt.edu

Исследователи изучают доставшийся от неандертальцев регион на 3-й хромосоме, который обуславливает тяжелую форму COVID-19, чтобы выявить ключевые варианты причин заболевания.

   Один из самых острых вопросов, связанных с COVID-19, заключается в том, почему некоторые люди с этим заболеванием заболевают чаще, чем другие. Несмотря на то, что, вероятно, играют роль многие факторы, многочисленные исследования показывают, что генетика человека может предрасполагать его к тяжелой форме заболевания.

   Действительно, исследование геномных ассоциаций и массив данных COVID-19 Host Genetics Initiative указывают на геномный сегмент размером 50 килобаз на 3-й хромосоме как основной генетический фактор риска тяжелой формы COVID-19 - сегмент, который, как показали палеогенетик Сванте Паэбо и его соавтор Хьюго Зеберг, был унаследован от неандертальцев примерно 50 000-70 000 лет назад. Однако генетических вариантов в этом сегменте - все они сильно связаны друг с другом - великое множество, поэтому точные параметры, определяющие его связь с тяжелой формой COVID-19, оставались неуловимыми.

   Теренс Капеллини, биолог по эволюции человека из Гарвардского университета, и его коллеги провели систематическую оценку более 600 генетических вариаций в этом регионе. В итоге они остановились на трех вариантах, которые регулируют два ключевых гена хемокиновых рецепторов, играющих роль в опосредовании цитокинового шторма, который часто участвует в патогенезе тяжелой формы COVID-19. Результаты, опубликованные 10 февраля в журнале eLife, проливают новый свет на взаимодействие между геномом хозяина и исходами COVID-19 и помогают разгадать молекулярные механизмы, лежащие в основе тяжелой формы COVID-19.

   "С эволюционной точки зрения эта работа представляет собой прекрасный пример того, как небольшая часть нашего генома, унаследованная от неандертальцев, на молекулярном уровне влияет на наше здоровье... вплоть до сегодняшнего дня", - говорит Стивен Рейли, генетик из Йельской школы медицины, который не принимал участия в исследовании. Он добавляет, что "тот факт, что этот риск исходит от ДНК, которая возникла у неандертальцев, очень интересен и подчеркивает, насколько сложна родословная человека".

   Чтобы определить конкретные генетические варианты или аллели на 3-й хромосоме и их потенциал для развития тяжелой формы COVID-19, команда Капеллини использовала методы популяционной генетики и функциональной геномики в тандеме с Massively Parallel Reporter Assay (MPRA). MPRA - это сложный метод функциональной геномики, который позволяет ученым проверять потенциальное влияние на регуляторную функцию генов тысяч генетических вариантов одновременно.

   Сначала исследователи использовали вычислительный анализ, чтобы понять, как генетические варианты в этом регионе пересекаются с данными о функции иммунных клеток человека. Затем они использовали MPRA "для сокращения больших блоков взаимосвязанных вариантов до нескольких значимых", - объясняет Капеллини. Это позволило им провести массовый скрининг всех 613 вариантов в линии иммунных клеток, что, в свою очередь, помогло им точно определить варианты, которые изменяют экспрессию ключевых генов, участвующих в опосредовании иммунного ответа у COVID-19.

   Для тех вариантов, которые действительно изменяли экспрессию генов, исследователи определили, какая из двух версий варианта - неандертальская (или интрогрессированная) аллель или аллель современного человека - делала это. Таким образом, из 613 генетических вариантов в этом регионе они отобрали сначала 20 вариантов, влияющих на экспрессию генов, а затем четыре, которые показали различия в активности между интрогрессированными и неинтрогрессированными версиями. В частности, в ходе дальнейших экспериментов они обнаружили, что три из четырех интрогрессированных аллелей значительно изменяют экспрессию генов CCR1 и CCR5, которые кодируют ключевые рецепторы, участвующие в иммунной сигнализации между клетками в присутствии SARS-CoV-2.

   Геномная область на 3-й хромосоме, ассоциированная с тяжелой формой COVID-19, содержит кластер генов, кодирующих рецепторы для хемокинов - белков, которые привлекают иммунные клетки к патогену. Гены хемокиновых рецепторов, такие как CCR1, CCR2, CCR3, CCR5 и CCR9, расположены в непосредственной близости от вариантов на 3-й хромосоме, которые связаны с тяжестью заболевания, и поэтому, в свою очередь, могут обуславливать риск развития тяжелой формы COVID-19 - хотя в предыдущих исследованиях они не входили в число генов, наиболее сильно ассоциированных с тяжелой формой заболевания.

   Зеберг, эволюционный генетик из Каролинского института в Стокгольме, изучающий дрейф генов от неандертальцев и денисовцев к современным людям и не принимавший участия в исследовании, заявил, что "сочетание экспериментов и биоинформатики" заслуживает похвалы. Кроме того, он говорит, что "идентификация гена CCR5 просто восхитительна", поскольку ранее он обнаружил, что этот основной генетический фактор риска тяжелой формы COVID-19 защищает от ВИЧ.

   По словам Рейли, генетическую основу любого сложного заболевания трудно понять на молекулярном уровне, поскольку для этого необходимо выявить небольшое количество связанных с заболеванием генетических изменений в огромном геноме. "Авторы ... использовали мощные инструменты популяционной генетики для выявления и характеристики этого локуса", - говорит он, добавляя, что сочетание популяционной генетики и MPRA является более мощным, чем любой из подходов по отдельности. Он добавляет, что "особенно впечатлен" глубиной исследования - в частности, тем, что исследователи решили проверить функцию вариантов в присутствии SARS-CoV-2.

   Майкл Даннеманн, эволюционный генетик из Тартуского университета в Эстонии, который также не принимал участия в исследовании, согласен с ним и говорит, что применение MPRA для изучения ДНК неандертальцев - это эффективный подход, а обнаружение в работе наиболее вероятных функционально значимых вариантов "было бы невозможным" при использовании других методик.

   Капеллини утверждает, что результаты работы могут иметь важное терапевтическое значение. Но Зеберг в этом не уверен. Хотя "существует большая потребность в понимании основного генетического фактора риска тяжелой формы COVID-19", он признался, что "несколько удивлен тем, что выявленные варианты-кандидаты причины заболевания ... не входят в число вариантов, наиболее сильно связанных с тяжелой формой COVID-19 в исследованиях генетических ассоциаций". Как эти неандертальские гены стали значимыми в геноме человека, еще предстоит выяснить. Капеллини предполагает, что эти варианты могли быть полезными в прошлом, и поэтому селективное давление закрепило их присутствие в геноме человека.

   Рейли соглашается, что полученные данные позволяют предположить, что эти аллели приносили какую-то пользу неандертальцам и древним людям. "В современном контексте они, похоже, несут риски, но очень интересно поразмышлять о том, какую адаптивную роль они играли ранее в эволюции человека".

Источник:

The Scientist, 22 Feb.,2023

Вам также может быть интересно
Комментариев: 0
Узнайте о новостях и событиях микробиологии
Первыми получайте новости и информацию о событиях
up