Репродуктивные гормоны, включая прогестогены и эстрогены, модулируют метаболизм, развитие, репродукцию и поведение человека и других позвоночных животных.
Прогестерон играет важнейшую роль в оплодотворении, имплантации и эмбриогенезе и выполняет важнейшие функции в подготовке матки к беременности и в поддержании беременности. В частности, прогестерон подготавливает эндометрий к имплантации. У женщин прогестерон в основном вырабатывается в лютеиновом (желтом) теле яичников посредством двух ферментативных этапов: на первом этапе фермент расщепления боковых цепей холестерина (P450scc) превращает холестерин в прегненолон в митохондриях, а на втором этапе человеческий фермент 3β-гидроксистероиддегидрогеназа превращает прегненолон в прогестерон.
Прогестерон в первую очередь метаболизируется в печени ферментами 5α-редуктазой и 3α-гидроксистероид оксидоредуктазой, образуя ряд метаболитов (аллопрегнанолон). Аллопрегнанолон оказывает защитное и стабилизирующее настроение действие во время беременности и в послеродовой период. Прогестерон и его метаболиты обладают высокой липофильностью и легко проходят через гематоэнцефалический барьер. Эти соединения накапливаются в мозге и считаются нейростероидами. Предыдущие исследования показали, что нейростероиды, производные прогестерона, включая аллопрегнанолон, вырабатываются исключительно с помощью человеческих ферментов.
У женщин прогестерон присутствует только в лютеиновой фазе менструального цикла. Во время беременности уровень прогестерона в крови находится в наномолярном диапазоне. Перед родами уровень материнского прогестерона может достигать 200-2 000 нмоль/л. Недостаточный уровень прогестерона может (i) привести к дефициту лютеиновой фазы, влияя на фертильность и повышая риск выкидыша, и (ii) повлиять на имплантацию эмбриона и повысить риск патологий эндометрия матки. Например, у женщин с хроническими нарушениями, такими как синдром поликистозных яичников, недостаточный уровень прогестерона является одной из наиболее распространенных причин бесплодия и раннего выкидыша. Адекватная подпитка прогестероном в лютеиновой фазе необходима для поддержки успешной имплантации эмбриона и предотвращения раннего выкидыша при переносе свежих и замороженных эмбрионов женщинам, проходящим экстракорпоральное оплодотворение.
Биодоступность дополнительного прогестерона сильно варьирует у разных людей и часто бывает довольно низкой (около 10%). Основным механизмом низкой биодоступности является метаболизм прогестерона печеночными ферментами, однако более половины объема прогестерона может быть метаболизировано внепеченочно. Стероидные гормоны циркулируют между печенью и кишечником посредством энтерогепатической циркуляции. Реабсорбция стероидов в основном происходит в тонком кишечнике у людей и в толстой кишке у мышей. Недавние исследования показали решающую роль кишечных микроорганизмов в модификации и реабсорбции андрогенов в кишечнике. Аналогичным образом, циркулирующий прогестерон, полученный в результате эндогенного производства или экзогенного введения, ассоциируется с составом микробиоты кишечника. Однако виды микроорганизмов и соответствующие ферменты, ответственные за метаболизм прогестерона в кишечнике, остаются неизвестными.
Clostridium innocuum - грамположительный спорообразующий анаэроб, который оказывает значительное влияние на метаболизм и функционирование желудочно-кишечного тракта человека. Сравнительный геномный анализ общедоступных наборов данных микробиоты здоровых людей показал высокую распространенность C. innocuum в мировой популяции (>80%). Несмотря на то, что ранее C. innocuum считалась комменсальной бактерией, в последнее время она ассоциируется с различными заболеваниями, включая диарею, бактериемию, эндокардит, остеомиелит и перитонит. Этот вывод позволяет предположить, что C. innocuum является оппортунистическим патогеном; однако соответствующий механизм вирулентности еще не выявлен.
Предыдущие исследования показали, что некоторые воспалительные заболевания (такие как эндотоксемия, связанная с диареей и бактериемией) связаны с нарушением метаболизма прогестерона. Однако роль микробиома человека в этих биопроцессах еще предстоит выяснить. В настоящем исследовании мы наблюдали, что у пациентов с высокой метаболической активностью прогестерона в образцах кала наблюдался низкий уровень циркулирующего прогестерона, а также необычную способность C. innocuum снижать уровень циркулирующего прогестерона, вероятно, за счет инактивации эндогенного и экзогенного прогестерона в кишечнике мышей.
Таким образом, мы утверждаем, что C. innocuum является причинным фактором резистентности к прогестерону у женщин с бесплодием, принимающих прогестерон. Соответственно, индивидуальная дозировка прогестерона может быть определена на основе способности микробиоты кишечника пациента к метаболизму прогестерона; такое определение может не только снизить затраты, но и минимизировать побочные эффекты, связанные с приемом высоких доз лекарственных препаратов, тем самым повышая эффективность лечения. В этом исследовании также наблюдалась остановка фолликулярного развития и эстрального цикла у мышей при длительном воздействии C. innocuum.
У людей прогестерон в основном вырабатывается лютеиновым телом в яичниках. Остановка развития фолликулов может привести к дисфункции лютеинового тела, что еще больше препятствует выработке эндогенного прогестерона. Таким образом, деятельность микроорганизмов и задержка фолликулярного развития у хозяина (неустановленным путем) может привести к снижению уровня прогестерона как у самок мышей, так и у женщин с бесплодием, у которых наблюдается высокая численность C. innocuum. Помимо прогестерона, длительное воздействие C. innocuum в данном исследовании привело к заметным изменениям в плазменных уровнях эстрадиола, ФСГ и ЛГ.
Эти результаты указывают на потенциальную роль C. innocuum в нарушениях овуляции у человека. Тем не менее, влияние C. innocuum на беременность, риск выкидыша и связанные с этим нарушения, вызванные аномалиями метаболизма прогестерона, еще предстоит изучить в ходе клинических испытаний с большим объемом выборки.
