Микробиом кишечника, представляющий собой широкий спектр бактерий и других микроорганизмов, населяющих нашу пищеварительную систему, играет важнейшую роль в преобразовании пищи в энергию.
Многие из этих микробов придерживаются ритмичных циклов активности в течение дня. Однако диета с высоким содержанием жиров и другие факторы могут нарушить эти ритмы и способствовать нарушению обмена веществ. В новом исследовании, проведенном учеными из Калифорнийского университета в Сан-Диего, для восстановления микробных ритмов у мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров, использовалось кормление с ограничением по времени (TRF) - метод, который ограничивает ежедневное потребление пищи коротким промежутком времени. Проанализировав ежедневные колебания экспрессии микробных генов, они идентифицировали специфический фермент — гидролазу желчных солей (BSH), который, по—видимому, играет важную роль в защите метаболического здоровья.
Затем они внедрили ген bsh в безвредную кишечную бактерию и обнаружили, что мыши, получавшие этот модифицированный микроб, имели меньше жира в организме, лучшую чувствительность к инсулину и улучшенный контроль уровня глюкозы, тем самым имитируя эффект ограниченного по времени кормления. Полученные результаты могут способствовать разработке таргетной терапии ожирения, диабета и других метаболических нарушений у людей. Исследование было опубликовано в журнале Cell Host & Microbe 18 июня 2025 года.
Чтобы изучить, как TRF влияет на функционирование микроорганизмов, исследователи использовали метод метатранскриптомики, который измеряет экспрессию генов в кишечных бактериях в режиме реального времени. Поскольку TRF изменяет время приема пищи, ученые предположили, что это может привести к чувствительным ко времени изменениям в микробной активности, которые не могут быть зафиксированы обычными методами. Чтобы проверить это, исследователи изучили функцию микробиома кишечника у трех групп мышей: одна из них получала диету с высоким содержанием жиров в режиме TRF (восемь часов в день), другая - ту же диету с пищей, доступной в течение всего дня, а контрольная группа получала стандартную диету с неограниченным доступом.
Исследователи обнаружили, что через восемь недель:
- TRF защищал мышей от метаболической дисфункции, даже когда они употребляли пищу с высоким содержанием жиров. Это подтверждает более ранние результаты и благотворное влияние TRF на регуляцию уровня глюкозы и состав тела.
- Метатранскриптомика выявила колебания активности микробных генов, которые тесно связаны со временем приема пищи, что помогло объяснить, как TRF влияет на метаболизм — не только за счет изменения количества присутствующих микробов, но и за счет изменения того, что они делают и когда они это делают.
- TRF частично восстановил суточные ритмы активности микробных генов, которые отсутствовали у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров в течение всего дня. Хотя TRF не полностью восстанавливал функциональный цикл, наблюдаемый у здоровых контрольных мышей, он вызывал отчетливые сдвиги в микробной активности, сохраняя зависящую от времени экспрессию микробных генов, участвующих в углеводном и липидном обмене.
Эти функциональные изменения были заметны только на уровне РНК благодаря использованию метатранскриптомики. Метагеномика, более традиционный метод, позволяет определить только те гены, которые присутствуют в микробном сообществе. "Изучая РНК, мы можем зафиксировать динамические изменения этих микробов по сравнению с метагеномикой, где мы не видим изменений", - сообщила первый автор исследования Стефани Флорес Рамос.
Хотя эти данные свидетельствуют о том, что TRF изменяет функции микроорганизмов таким образом, который приносит пользу организму, исследователи также провели эксперимент, чтобы установить, были ли специфические действия микроорганизмов непосредственно ответственны за улучшение метаболизма. "Мы давно подозревали, что метаболические преимущества ограниченного по времени кормления могут быть обусловлены изменениями в микробиоме кишечника", - рассказала Рамос. "Благодаря этому исследованию мы наконец-то смогли напрямую проверить эту идею".
Исследователи сосредоточились на транскрипции BSH - фермента, который расщепляет жиры в процессе пищеварения и влияет на метаболизм глюкозы. Предыдущие исследования показали, что активность BSH может способствовать улучшению обмена веществ. В текущем исследовании TRF привел к экспрессии гена bsh в дневное время в кишечной бактерии Dubosiella newyorkensis, которая имеет функциональный эквивалент у людей. Выяснив это, исследователи сконструировали набор кишечных бактерий, экспрессирующих различные версии гена bsh. Они включали варианты бактерий, которые были более активны при питании с высоким содержанием жиров, в нормальных условиях и при TRF. При тестировании на мышах только разновидность D. newyorkensis, которая была более выражена при TRF, привела к улучшению метаболизма.
"Мыши, которым вводили эти модифицированные бактерии, лучше контролировали уровень сахара в крови, снижали уровень инсулина, уменьшали жировые отложения и увеличивали мышечную массу", - рассказала Флорес. "Это демонстрирует, как метатранскриптомика может помочь определить зависящие от времени функции микроорганизмов, которые могут быть непосредственно ответственны за улучшение метаболизма хозяина. Это также демонстрирует потенциал для разработки целенаправленной микробной терапии, основанной на этих функциональных знаниях".
Следующим шагом будет тестирование сконструированных бактерий на мышах с ожирением или диабетом, вызванными диетой с высоким содержанием жиров, чтобы увидеть, сохраняются ли наблюдаемые преимущества в моделях заболеваний. "Мы также планируем изучить другие чувствительные ко времени гены микроорганизмов, обнаруженные на основе наших данных, чтобы разработать дополнительные инженерные бактерии, которые могли бы улучшить метаболическое здоровье", - добавила Флорес.
