Исследования раскрывают клеточные механизмы, которые связывают психическое благополучие и долголетие.
В биологии старения есть парадокс. Когда люди становятся старше, их метаболизм замедляется, они теряют мышечную массу и сжигают гораздо меньше калорий. Но некоторые клетки у пожилых людей, по—видимому, работают с точностью до наоборот - они потребляют больше энергии, чем в молодости. Эти источники потенциальной энергии - стареющие клетки, которые перестали делиться и больше не выполняют те основные функции, которые они выполняли раньше. Поскольку они кажутся бездействующими, биологи предположили, что стареющие клетки, похожие на зомби, потребляют меньше энергии, чем их более молодые, активно размножающиеся аналоги, рассуждает Мартин Пикард, биолог из Колумбийского университета в Нью-Йорке. Но в 2022 году Габриэль Штурм, бывший аспирант Пикарда, тщательно наблюдал за жизненным циклом культивируемых в лабораторных условиях клеток кожи человека, и согласно результатам, которые еще не опубликованы полностью, обнаружил, что у клеток, которые перестали делиться, скорость метаболизма примерно в два раза выше, чем у более молодых клеток.
Для Пикарда и его коллег энергетическое несоответствие вовсе не было парадоксом: стареющие клетки накапливают энергетически дорогостоящие формы повреждений, такие как изменения в ДНК, и запускают провоспалительные сигналы. Как это соотносится с относительно низкими затратами энергии стареющими организмами, пока неясно, но исследователи предполагают, что это явление может быть важной движущей силой многих негативных последствий старения и что мозг может играть ключевую роль в качестве посредника. По мере того как некоторые клетки стареют и им требуется больше энергии, мозг реагирует на это, забирая ресурсы из других биологических процессов, что в конечном итоге приводит к внешним признакам старения, таким как поседение волос или уменьшение мышечной массы.
Пикард и его коллеги называют эту концепцию "моделью энергосбережения мозг-тело". И хотя многие части этой гипотезы все еще не проверены, ученые работают над расшифровкой точных механизмов, которые связывают мозг с процессами, связанными со старением, такими как воспаление и укорочение теломер — участков повторяющейся ДНК, которые закрывают концы хромосом и защищают их. По мнению некоторых исследователей, эта работа также начинает проливать свет на то, как психологический стресс может ускорить старение на молекулярном уровне. По словам Алессандро Бартоломуччи, биолога из Университета Миннесоты, эта идея, которая когда-то была на периферии исследований в области старения, сейчас становится популярной. “Наука говорит сама за себя. Исследователи не могут игнорировать ее”.
Некоторые из самых ранних свидетельств, указывающих на роль мозга в процессе старения, были получены в результате исследований, которые выявили влияние психологического стресса на отдельные клетки. В начале 2000-х годов Элисса Эпель из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, вместе со своими коллегами решила изучить, может ли хронический стресс оставлять после себя клеточный отпечаток. В то время уже существовала “очень впечатляющая литература”, связывающая длительный стресс с плохим состоянием здоровья, рассказывает Эпель. “Но мы не слишком много знали о том, что происходит на клеточном уровне”.
Итак, ученые решили обратить внимание на длину теломер. Теломеры постепенно укорачиваются в течение жизни организма, и этот процесс связан со старением и другими формами возрастных изменений в клетках. Для исследования была набрана группа из 58 здоровых женщин: у 19 из них был здоровый ребенок, а у 39 - ребенок с хроническим заболеванием. Ученые пришли к выводу, что последняя группа часто испытывала повышенный уровень стресса по сравнению с женщинами, у которых были здоровые дети. Группа Эпель обнаружила, что у женщин с хронически больными детьми теломеры были короче, чем у тех, у кого их не было, и что длина теломер коррелировала с количеством лет, проведенных в качестве опекунов над детьми. Эти данные свидетельствуют о том, что воздействие хронического стресса может вызвать молекулярные изменения, которые важны для старения, отмечает биолог Ноа Снайдер-Маклер из Университета штата Аризона.
С тех пор ученые также обнаружили свидетельства укорочения теломер у людей, подвергавшихся воздействию других стрессовых факторов, таких как неблагоприятный опыт в детстве и переутомление на работе. Хотя некоторые результаты были неоднозначными, когда речь заходила о длине теломер, исследователи также собрали доказательства, связывающие стресс с другими молекулярными маркерами старения. Например, Энтони Заннас из Университета Северной Каролины и его коллеги, изучив большие группы людей, показали, что высокий уровень стресса на протяжении всей жизни связан с признаками ускоренного старения в эпигеноме - закономерностях химических модификаций генома, такие как метилирование ДНК, которые помогают регулировать экспрессию генов. Эти изменения могут быть вызваны гормонами стресса, такими как кортизол. Группа Заннаса обнаружила, что у женщин более высокий уровень кортизола был связан с более низким уровнем метилирования ДНК, а также с увеличением экспрессии гена, кодирующего фактор некроза опухоли (TNF), сигнальную молекулу, связанную с воспалением.
Другие исследователи изучали эти процессы на животных. Хотя модели стресса на животных имеют свои ограничения — например, стрессоры у людей гораздо сложнее и могут включать в себя множество социальных, психологических и биологических факторов, — эта работа позволила получить представление, которое трудно извлечь из исследований на людях. Бартоломуччи и его коллеги обнаружили, что хронический социальный стресс у грызунов, например, агрессивное поведение доминирующего животного, может повредить здоровью сердца и привести к сокращению продолжительности жизни. Они также обнаружили, что воздействие такого рода неблагоприятных факторов связано с увеличением возрастных молекулярных изменений, таких как накопление сигналов, ассоциируемых со старением.
Например, в одном из исследований, проведенных в 2024 году на мышах-самцах, группа Бартоломуччи продемонстрировала, что социальный стресс в течение относительно короткого периода ранней жизни привел к повышению уровня ключевого маркера клеточного старения, называемого р16, в головном мозге, жировой ткани и иммунных клетках. Эти изменения происходили только в ответ на социальный стресс: животные, подвергавшиеся стрессу в виде физического ограничения, которое включало помещение их в небольшие камеры на три часа в день в течение месяца, не испытывали повышения уровня р16.
Группа Снайдер-Маклера проводила аналогичные исследования на макаках-резусах. Эти животные склонны формировать иерархию внутри групп, при этом новички опускаются на более низкие социальные ступени. Таким образом, последовательно разделяя животных на группы, исследователи смогли изучить влияние социального статуса на здоровье. Они обнаружили, что социальный стресс влияет на иммунную систему несколькими способами. В иммунных клетках обезьян с более низким социальным статусом это приводило к увеличению экспрессии генов, связанных с воспалением. Эти эффекты были, по крайней мере, частично обратимыми: когда социальный рейтинг животных был изменен, паттерны экспрессии генов в их иммунных клетках также изменились в соответствии с их положением. По словам Снайдер—Маклера, им еще предстоит изучить, как эти изменения влияют на продолжительность жизни - макаки могут жить около 30 лет, что затрудняет решение этой проблемы. “Теперь у нас есть хорошо зарекомендовавший себя набор результатов международных коллективных усилий, свидетельствующих о том, что хронический стресс влияет на все признаки старения на клеточном уровне”, - говорит Эпель.
Эти результаты указывают на четкую связь с мозгом, который, как известно, регулирует реакцию организма как на психологический, так и на физический стресс. Но до сих пор не существовало модели, которая объединила бы все эти данные в единую гипотезу о том, как мозг может управлять этими процессами. Пикард и его коллеги считают, что их модель энергосбережения "мозг–тело" может стать основой для размышлений о том, как последствия стресса могут передаваться от мозга к телу. Они сосредоточились на одной молекуле, которая может играть важную роль в обмене, происходящем с возрастом: факторе дифференциации роста 15 (GDF15).
GDF15 - это цитокин, или клеточный мессенджер, который, по мнению некоторых исследователей, играет ключевую роль в старении человека. Это связано с процессами, связанными со старением, включая старение клеток и дисфункцию митохондрий, которые являются энергетическими центрами клеток, а также с возрастными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера. Он также повышается при различных хронических физических и психических заболеваниях, а также вызывает тошноту и потерю аппетита, связанные с беременностью, раком и другими заболеваниями. Хотя GDF15 вырабатывается многими органами, его рецепторы находятся только в одном месте — головном мозге. Эти характеристики побудили некоторых исследователей предположить, что GDF15 отвечает за передачу мозгом сигналов о клеточном стрессе.
В препринте, опубликованном в этом году, группа Пикарда показала, что у людей уровень GDF15 в крови и слюне повышается в ответ на психологический стресс. Это говорит о том, что модель энергосбережения мозга и тела может также объяснить, по крайней мере, один из механизмов, посредством которых психологический стресс, который, по словам Пикарда, также является энергозатратным процессом, может способствовать старению.
Бартоломуччи утверждает, что модель энергосбережения "мозг–тело" привлекательна по многим причинам, одной из которых является ее способность объединить многие явления, связанные со старением, "под одной крышей". Он добавляет, что, хотя одна молекула вряд ли может быть единственной движущей силой такого сложного процесса, как старение, GDF15 является “одной из самых интересных молекул”, которая может объяснить многое. “Я думаю, еще предстоит выяснить, как все это может реализоваться в контексте конкретного процесса старения”, - говорит он.
Исследователи активно ищут фармацевтические и поведенческие методы лечения, которые позволили бы людям прожить более долгую и здоровую жизнь. Эпель и ее коллеги, например, изучали, как такие мероприятия, как физические упражнения, могут смягчить некоторые последствия стресса с возрастом. Некоторые исследования показывают, что физическая активность может увеличить продолжительность жизни различными способами, например, путем удлинения теломер у людей, испытывающих хронический стресс. Эта работа также может иметь важные последствия для продолжающихся клинических испытаний препаратов против старения - многие исследователи говорят, что важно учитывать стресс как переменную при тестировании этих методов лечения на людях.
На данный момент еще предстоит ответить на многие вопросы. Одним из важных направлений будущих исследований будет изучение влияния типа и времени воздействия стрессовых факторов на траекторию старения, а также того, как и когда различные возрастные биологические изменения накладываются друг на друга. “Мы всегда хотим получить простой ответ. Нам нужен какой-то показатель старения, такой как эпигенетические часы или теломеры”, - говорит Эпель. “Но биология не так проста”.
