Панвакцинальный анализ выявляет эндотипы врожденного иммунитета, предсказывающие реакцию антител на вакцинацию (аннотация)Панвакцинальный анализ выявляет эндотипы врожденного иммунитета, предсказывающие реакцию антител на вакцинацию
Профилактическая вакцинация - это экономически эффективная стратегия предотвращения или снижения последствий вирусных и бактериальных инфекций.
Эффективность вакцины часто варьируется в популяции и может зависеть от возраста, пола, этнической принадлежности и генетики. Иммунный ответ человека также формируется под влиянием окружающей среды, включая предшествующее патогенное воздействие на иммунную систему. Действительно, были выявлены предикторы ответа антител на специфические вакцины, такие как вакцины против гриппа, желтой лихорадки и гепатита В, а также предиктивные сигнатуры, относящиеся к вакцинам против гриппа и желтой лихорадки. Однако вопрос о том, существуют ли превакцинальные маркеры для всех вакцинных платформ или можно ли определить универсальные превакцинальные маркеры вакцинального ответа, для большого числа вакцин не рассматривался.
Для определения биологических признаков, связанных с индукцией защитного иммунного ответа, вызванного вакцинацией, были использованы высокопроизводительные транскриптомные технологии (микрочипы и секвенирование РНК) для профилирования клеток периферической крови реципиентов вакцин. В сочетании с использованием методов машинного обучения предыдущие исследования выявили сигнатуры (то есть наборы генов) защиты, обеспечиваемой вакциной, и/или защитного ответа антител на иммунизацию.
Например, различные аспекты состояния до вакцинации, включая соотношение субпопуляции В-клеток, а также экспрессию генов, связанных с сигнализацией рецепторов В-клеток и обработкой антигена, предсказывали ответ антител на вакцинацию против гриппа, желтой лихорадки и гепатита В. Напротив, экспрессия генов, связанных с гранулоцитами и интерферон-стимулированными генами (ISGs), до вакцинации ассоциировалась с плохим ответом на вакцинацию против гепатита В.
Также было показано, что гены, ассоциированные с апоптозом и воспалительными реакциями, экспрессируются на более высоком уровне у лиц, лучше реагирующих на вакцину против гриппа и хуже реагирующих на вакцину против малярии. Тем не менее, общая предвакцинальная сигнатура, присущая всем этим вакцинам, до сих пор не выявлена. Более того, некоторые из выявленных биологических механизмов показали противоположные ассоциации с ответом на вакцинацию между вакцинами (например, сигнальный интерферон является негативным предиктором ответа на антитела против гепатита В, но гены интерферона I типа являются позитивным предиктором ответа на антитела при вакцинации против гриппа и желтой лихорадки, или между исследованиями одной и той же вакцины (например, В-клеточный сигнальный механизм при вакцинации против гриппа. Интерпретация этих различий часто может быть осложнена не только типом вакцины, но и такими факторами, как географический регион (например, является ли целевой патоген эндемичным или нет), возраст и различные гены в одном и том же пути (или наборе генов), вызывающие ассоциативные сигналы. Взаимодействие этих различных факторов является сложным, и поэтому их влияние может ускользнуть от надежного обнаружения в небольших когортных исследованиях. Мета-анализы, использующие информацию из нескольких когорт, могут увеличить статистическую мощность для выявления признаков, предшествующих вакцинации и предсказывающих реакцию антител на вакцины, несмотря на переменные (например, возраст, этническую принадлежность и географический регион).
Выявление универсальной предвакцинальной сигнатуры, предсказывающей ответ антител на вакцины, и понимание биологических путей, связанных с индуцированием защитного гуморального ответа после вакцинации у здоровых взрослых, и, следовательно, потенциально необходимых для этого, может привести к разработке более эффективных стратегий (например, применение иммуномодуляторов) для усиления ответа на вакцину. Эти новые стратегии могут принести особую пользу наиболее уязвимым группам населения, включая новорожденных, пожилых людей и лиц с иммуносупрессией.
В данной работе мы охарактеризовали межиндивидуальную гетерогенность воспалительного состояния периферической иммунной системы перед вакцинацией и ее связь с вакцинальным ответом. Мы выявили три эндотипа, inflam.hi, imflam.mid и imflam.lo, определяемые несколькими транскрипционными сигнатурами крови и различным распределением субпопуляций клеток перед вакцинацией. Наши результаты показывают, что эти эндотипы связаны с относительной величиной ответа антител на 13 различных вакцин. Наша работа подчеркивает влияние иммунной системы до вакцинации и предполагает роль предварительной сенсибилизации врожденной иммунной системы к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам в формировании ответа В-клеток на вакцинацию. Представленные результаты расширяют более ранние определения превакцинальных признаков на более разнообразные вакцины и популяции; что более важно, они указывают на основу, которая может привести к включению адъювантов, более эффективных для стимулирования вызванных вакциной защитных иммунных ответов.
Стратегии, непосредственно влияющие на воспаление до вакцинации или модулирующие комменсальную бактериальную флору до вакцинации, влияют на иммунный ответ на вакцинацию. В данном исследовании мы наблюдали сходство между провоспалительной сигнатурой, связанной с ответом на вакцинацию, и провоспалительной сигнатурой, индуцированной бактериальными инфекциями. Последние активируют комплекс факторов транскрипции NF-κB и индукции провоспалительных транскриптомных программ, включая провоспалительные цитокины (например, IL-1). Совпадение провоспалительных сигнатур, связанных с вакцинальным ответом, и сигнатур, следующих за бактериальной сигнализацией, не было специфичным для одного вида бактерий, но было общим для различных бактерий, таких как S. aureus и S. pneumoniae. Таким образом, мы определили воспалительную сигнатуру транскрипционных факторов NF-kB и IRF-7 в клетках врожденного иммунитета, которая предсказывает гуморальный ответ на различные вакцины. Это обеспечивает основу, которая может привести к выбору адъювантов, наиболее эффективно стимулирующих защитные иммунные реакции, вызываемые вакциной.
Среди 13 вакцин, входящих в ресурс данных иммунных сигнатур, только вакцина против гепатита В была адъювантирована гидроксидом алюминия. В других вакцинах адъюванты не использовались, а наличие провоспалительной сигнатуры до вакцинации обеспечивает активированное состояние врожденного иммунитета, совпадающее с состоянием, индуцированным адъювантами, и может объяснить связь с усилением гуморального ответа после вакцинации. Эти выводы приобретают еще большую актуальность, поскольку поиск путей разработки долговечных и эффективных вакцин против SARS-CoV-2 стал глобальным приоритетом здравоохранения. Выявление адъювантов, которые позволят создать различные вакцинные платформы против SARS-CoV-2, принесет дополнительную пользу благодаря нашим результатам.
