В начале этого года, в самом начале пандемии КОВИД-19, небольшая фармацевтическая компания за пределами Филадельфии пыталась продать на рынке препарат, который мог бы помочь пациентам в борьбе за свою жизнь.
Компания Paratek Pharmaceuticals более 20 лет занималась разработкой и тестированием антибиотика под названием "Омадациклин" (Nuzyra), который поступил в продажу в США в 2019 году для использования против бактериальных инфекций. Хотя антибиотики не могут бороться с вирусом, вызывающим КОВИД-19, почти у 15% людей, госпитализированных с этой болезнью, развивается бактериальная пневмония, некоторые из возбудителей которой устойчивы к существующим антибиотикам.
До появления КОВИД-19 резистентность к антибиотикам, по оценкам, ежегодно убивала не менее 700 000 человек во всем мире. Теперь это число может увеличиться, так как все больше людей с короновирусом получают антибиотики для лечения вторичных инфекций или для предотвращения инфекций, передающихся через ИВЛ. И такое лекарство, как омадациклин, могло бы помочь - если бы его можно было доставить людям вовремя, чтобы спасти жизни.
" КОВИД - это сигнал к пробуждению", - говорит Эван Лох, исполнительный директор компании Paratek. Диагностика, антитела и вакцины - все это ключи к подготовке к пандемии, говорит он, но "нам нужны антибиотики, чтобы дать людям наилучшие шансы пережить эту конкретную инфекцию". Тем не менее производители антибиотиков сталкиваются с особыми трудностями.
Горький парадокс заключается в том, что антибиотики стимулировали рост самых прибыльных фармацевтических компаний ХХ века и являются одним из самых востребованных в обществе классов лекарств. Тем не менее, их рынок разрушен. В течение почти двух десятилетий крупные корпорации, которые когда-то доминировали в открытии антибиотиков, покидали бизнес, заявляя, что деньги, которые они могут получить за эти жизненно важные лекарства, слишком низки, чтобы поддерживать расходы на их разработку. Большинство компаний, работающих сейчас над антибиотиками, - это небольшие биотехнологические фирмы, многие из которых работают в кредит, и многие терпят крах.
Только за последние два года четыре такие компании объявили о своем банкротстве или выставили себя на продажу, несмотря на то, что пережили опасный, десятилетний процесс разработки и испытаний новых препаратов. Achaogen, Aradigm, Melinta Therapeutics и Tetraphase Pharmaceuticals вывели из обращения или резко сократили доступность 5 из 15 антибиотиков, утвержденных Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) с 2010 года.
Компания Paratek сумела избежать краха благодаря сочетанию консервативных расходов, опыта и удачи, в том числе благодаря прибыльному государственному контракту, заключенному в конце прошлого года. Но доходы омадациклина, хотя и стабильные, пока еще не обеспечили выживания Paratek в долгосрочной перспективе.
Выпуск на рынок нового антибиотика - это подвиг Геркулеса. По данным ВОЗ, только около 14% антибиотиков и биологических веществ, находящихся в первой фазе испытаний, скорее всего получат одобрение.
Команда экономистов оценила в 2016 году, что расходы от первого признания активной молекулы препарата до одобрения FDA в США составляет 1,4 миллиарда долларов США, а еще миллионы требуются для маркетинга и мониторинга после получения одобрения. Когда такие компании, как Eli Lilly или Merck, производили антибиотики в середине двадцатого века, эти расходы могли быть распределены между их многочисленными подразделениями. А когда, как это случалось раньше, крупные компании покупали более мелкие, чьи новые лекарства продемонстрировали доклиническую перспективность, цена покупки покрывала любые долги мелких компаний.
Этой бизнес-модели больше не существует. Руководители Paratek, знают это, потому что они - ветераны крупных компаний. Лох работал в компании Wyeth Pharmaceuticals в Филадельфии с Адамом Вудроу, президентом и главным коммерческим директором Paratek, а также с Рэнди Бреннером, главным специалистом по разработке и регулированию, над успешным антибиотиком тигециклином (Tygacil), который был одобрен в 2005 году. (Wyeth продал свой портфель антибиотиков компании Pfizer в 2009 году).
Тигециклин относиться тетрациклинам, одним из самых ранних классов антибиотиков; они впервые были использованы в 1948 году, всего через шесть лет после дебюта пенициллина. За эти годы на рынок вышли поколения тетрациклинов, которые были подорваны резистентностью. В структуру тигециклина вносят поправки, позволяющие избежать резистентности, но за это приходится платить: препарат можно вводить только внутривенно.
Это является ограничением. Внутривенное введение препарата обычно осуществляется в больницах и медицинских центрах, что делает его более дорогим и менее доступным для пациентов. Поэтому, по мере развития тигециклина, врач-исследователь Стюарт Леви - один из гигантов исследования антибиотикорезистентности в США, предложил разработать еще одного родственника тетрациклина, который может быть применен в виде таблеток. С этой целью он основал компанию Paratek в 1996 году вместе с молекулярным биологом Уолтером Гилбертом из Гарвардского университета в Кембридже, штат Массачусетс, который в 1980 году получил Нобелевскую премии по химии.
В первые годы своего существования Paratek установил партнерские отношения с более крупными компаниями - немецкой Bayer, затем Merck, затем Novartis. Но каждая сделка распадалась по мере того, как корпорации смещали фокус или изменения в законодательстве делали омадациклин плохим финансовым вложением. К 2012 году, когда был принят на работу Лох, компания Paratek завершила I и II фазы клинических испытаний своего препарата и собрала множество данных о его безопасности - но у нее заканчивались деньги. Лох сократил штат примерно с 34 человек до 6, закрыв исследовательскую лабораторию, в то время как исполнительная команда искала средства. Девять месяцев они оставались без зарплаты.
В 2014 году компания Paratek стала публичной и затем вошла в Transcept Pharmaceuticals, которая уже была включена в листинг фондовой биржи NASDAQ. Сделка принесла компании Paratek 110 миллионов долларов, что позволило ей запустить испытания III фазы омадациклина. В октябре 2018 года FDA одобрило препарат в пероральной и внутривенной формах против двух заболеваний: осложненных кожных инфекций и внебольничной бактериальной пневмонии. 22-летний путь был пройден, но ситуация, в которой будет запущен омадациклин, тем не менее, остается опасной.
Лох, кардиолог, который руководил программами трансплантации в двух академических медицинских центрах, прежде чем обратиться к фармацевтической промышленности, знал, что лекарство необходимо. Но он знал, что это будет нелегко.
"В больнице не происходит ничего такого, что могло бы быть успешным, если бы у вас не было антибиотика", - говорит он. "Ты не можешь делать операции. Нельзя делать пересадки. Ты ничего не можешь сделать. У нас есть продукт, который, как мы считаем, спасает жизни. Пока мы не сможем сделать это успешным в долгосрочной перспективе, наша миссия не будет выполнена."
Антибиотики представляют собой непреходящую экономическую головоломку. Эти лекарства изменили мир. И все же, несмотря на их уникальную силу, свободный рынок их не ценит.
По одной из оценок, прибыль от продажи нового антибиотика должна составлять не менее 300 млн. долл. в год. Другие исследователи оценивают, что весь американский рынок новых антибиотиков, работающих против карбапенем-устойчивых энтеробактерий - одного из самых устойчивых и упрямых классов инфекций - составляет 289 миллионов долларов в год.
Другими словами, "на этом рынке есть место для одного антибиотика", - говорит Шлаэс.
Помимо финансовых есть еще и этические затруднения. Поскольку любое воздействие бактерий на антибиотик может привести к развитию резистентности, использование этого препарата для лечения одного больного рискует ослабить его возможность спасать последующих пациентов. Правила, соблюдаемые в сфере здравоохранения, широко известные как управление антибиотиками, требуют медленного внедрения новых антибиотиков. Это защищает их надежность в долгосрочной перспективе, но разрушает их продажи. Например, в 2018 году три новых антибиотика - в том числе и недавно обанкротившийся "Ахаоген" - использовались лишь в 35% случаев, которые соответствовали бы их требованиям. Это была, пожалуй, победа для управления, но при этом провал для компаний.
В глазах многих избирателей и политиков фармацевтические компании - оппортунисты, раздувающие цены на лекарства в США до невообразимых высот. Только в 2019 году в Конгрессе было проведено несколько слушаний по вопросу о ценах на лекарства, а в июле президент Дональд Трамп подписал несколько указов, направленных на принуждение к снижению цен. Усилия по облегчению ситуации для любой фармацевтической компании, даже небольшой, производящей столь необходимые антибиотики, встречают сильное политическое сопротивление.
Побочным эффектом пандемии коронавируса является нехватка многих антибиотиков. Это является результатом как перебоев в международной торговле - активные ингредиенты большинства антибиотиков поступают из Китая - так и внутреннего влияния. Например, после того, как в марте Трамп объявил о своей поддержке недоказанной и в настоящее время в значительной степени дискредитированной комбинации гидроксихлорохина и азитромицина, несколько производителей азитромицина объявили о том, что панические закупки вызвали дефицит.
Если эти события стимулируют продажи, это пойдет на пользу компании Paratek. Цепочка поставок компании избегает Китая и полностью базируется в Европе.
Для команды Paratek применимость омадациклина к этому продолжающемуся кризису является подтверждением обязательства компании придерживаться продукта, который, по ее мнению, был необходим. Кроме того, он продемонстрировал, насколько важно предвидеть чрезвычайные ситуации и обеспечивать критически важные медицинские вмешательства до их начала. Соединенные Штаты не сделали этого в отношении масок, респираторов и другого оборудования, которое защищает медицинских работников от инфекции. Они почти не сделали этого и для обеспечения антибиотиками.
"Пандемия должна показать общественности: "Если у вас нет технологии на полке, когда происходит что-то подобное, вы не можете ждать год или два или даже три или пять", - говорит Лох. "Нельзя быть у кровати и говорить компании": "Ты можешь сделать это для меня сегодня?"
