Молекулы, клетки и ткани с иммунными функциями повсеместно распространены в организме.
Несмотря на то, что иммунная система является жизненно важной для защиты организма от инфекций, системная дисрегуляция иммунных процессов в ответ на инфекционные и неинфекционные триггеры может быть опасной. Например, сепсис - это системная реакция организма на инфекцию с опасными для жизни последствиями. Это заболевание является глобальной проблемой здравоохранения, нуждающейся в целевых терапиях, направленных на устранение краткосрочных и долгосрочных последствий для человека. Наши знания о механизмах, лежащих в основе воздействия сепсиса на организм, весьма скудны, что подчеркивается консенсусом экспертов в области сепсиса. Сроки и локализация событий, происходящих в других органах, помимо крови, во время сепсиса остаются неясными. Таким образом, сепсис является наглядным примером того, что изучение многофакторного воздействия заболевания на молекулы, клетки и ткани всего организма имеет критическое значение для фундаментальных и клинических наук.
С сепсисом ассоциировано огромное количество клеток и молекул. Многочисленные исследования установили, что иммунные и эндотелиальные клетки, а также цитокины, системы комплемента и коагуляции являются ключевыми клеточными и молекулярными факторами в патогенезе сепсиса. Однако связи между молекулярными и клеточными факторами, вызывающими разрушительное воздействие сепсиса на организм, систематически не прослеживаются. Например, неконтролируемая системная активность цитокинов способствует повреждению тканей и отказу органов, однако неясно, какие цитокины - отдельные или в комбинации - воздействуют на какие клетки и ткани организма. Этот пробел в знаниях обусловлен особенностями "цитокинового языка", которые затрудняют его расшифровку, например вариациями концентраций (локальных и системных), активностей (провоспалительной, противовоспалительной или обеих для каждого конкретного цитокина) и взаимодействий внутри смеси цитокинов, присутствующих в ткани. В результате у нас нет единой основы для понимания функционирования цитокиновой сети при сепсисе, включая клетки-мишени сети, иерархию, взаимодействия и петли обратной связи.
Кроме того, при сепсисе многие типы клеток погибают или делятся с ненормальной скоростью. Количество лимфоцитов при сепсисе снижается, а количество нейтрофилов увеличивается, что способствует негативному воздействию заболевания на иммунную систему выживших пациентов. Однако у нас есть ограниченное представление о том, какие молекулы, включая цитокины, отвечают за воздействие сепсиса на иммунные и неиммунные клетки в различных тканевых контекстах. Поэтому, чтобы лучше понять системные эффекты сепсиса, мы должны построить модель, объясняющую причинно-следственные связи между ключевыми молекулярными и клеточными факторами заболевания на уровне всего организма.
В данном исследовании мы характеризуем патогенез сепсиса, измеряя динамические изменения экспрессии генов в разных органах. Мы использовали мышиные модели сепсиса для получения динамической, общеорганизменной карты патогенеза заболевания, раскрывающей пространственно-временные закономерности как известных, так и ранее не признававшихся эффектов сепсиса на организм. Чтобы определить молекулы, контролирующие состояние органов при сепсисе, мы сравнили влияние сепсиса на экспрессию генов в органах с воздействием 6 одиночных и 15 пар рекомбинантных цитокинов. Мы изучили клеточные эффекты сепсиса и цитокинов, вычисляя изменения в обилии 195 типов клеток в 9 органах, которые подтверждены пространственным профилированием.
Поразительно, но мы обнаружили, что парных эффектов фактора некроза опухоли плюс интерлейкина (IL)-18, интерферона-гамма или IL-1β достаточно, чтобы зеркально отразить воздействие сепсиса на все ткани. В совокупности этих трех пар цитокинов было достаточно, чтобы воспроизвести большинство транскрипционных, физиологических и физических реакций хозяина на сепсис, раскрывая новый принцип хаотического поведения цитокинов во время сепсиса. В целом наши результаты позволили получить фундаментальные сведения, которые помогут создать единую модель воздействия сепсиса на организм.
