Почему вакцины против стафилококка не работают
В большинстве случаев Staphylococcus aureus является распространенным и безвредным, не представляя угрозы для людей, с которыми он сосуществует.
Однако иногда он может стать условно-патогенным, вызывая инфекции кожи и кровотока или пищевые отравления.
Более ста лет ученые ищут эффективную противостафилококковую вакцину, в том числе за последние 30 лет было проведено не менее 15 успешных доклинических исследований на животных моделях. Однако во всех последующих испытаниях на людях эти вакцинные кандидаты потерпели неудачу. "Это давний и один из самых загадочных вопросов в области стафилококковой инфекции", - говорит Джордж Лю, профессор педиатрии в Школе медицины Калифорнийского университета. "Ни одно из этих испытаний на людях не дало результата, и ученые давно пытались найти причину".
Вопрос приобрел большую актуальность в связи с распространением метициллин-резистентного S. aureus (MRSA), который является основным источником внутрибольничных инфекций. По оценкам исследования, опубликованного в 2022 году, резистентность бактерий к противомикробным препаратам привела к десяткам миллионов инфекций и 1,2 миллионам смертей во всем мире в 2019 году, причем основным фактором стал MRSA. "Вакцины - самый эффективный способ снизить это тяжелое бремя для здравоохранения и уменьшить резистентность к антибиотикам", - говорит Лю, указывая на успехи детских прививок и более современных вакцин COVID-19.
В новой работе, опубликованной 7 июля 2022 года в журнале Cell Host & Microbe, Лю и коллеги утверждают, что, возможно разгадали проблему S. aureus, включая механизм, объясняющий, почему испытания вакцин до сих пор не увенчались успехом, и способы преодоления этой проблемы.
По сути, разница заключается в предшествующем воздействии патогена (пассивной иммунизации), пишут авторы. Лабораторные мыши, используемые в исследовании, были модифицированы таким образом, чтобы быть свободными от этого конкретного целевого патогена; они практически не подвергались воздействию S. aureus до вакцинации. Люди, напротив, очень быстро подвергаются воздействию S. aureus после рождения. В течение двух месяцев половина новорожденных имеют активные колонии и большое количество антител, способных противостоять большинству инфекций.
Лю предположил, что в то время как лабораторные мыши без предыдущего воздействия S. aureus хорошо реагируют на потенциальные вакцины, их версии для человека не работают, потому что S. aureus выработал защитные механизмы, чтобы противостоять терапевтическому действию. "Вакцины против стафилококка легко сделать на лабораторных мышах, потому что они редко сталкивались с S. aureus, но люди подвергаются воздействию стафилококка с первых недель жизни, и, чтобы сосуществовать с ним, стафилококк, по-видимому, разработал множество стратегий, чтобы сделать неэффективным наш иммунный ответ против него", - объясняет Лю. "Если у мышей были стафилококки до вакцинации, мы думаем, что вакцинные кандидаты могут и не сработать".
Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи провели серию экспериментов, имитирующих одно из крупнейших неудачных испытаний вакцины против стафилококка на людях, направленных на белок IsdB, используемый S. aureus для получения необходимого для функционирования железа. У мышей, не подвергавшихся воздействию стафилококка, вакцина IsdB сработала, вырабатывая антитела, нацеленные на весь белок и нарушающие функции бактерий. Но у мышей, ранее подвергавшихся воздействию стафилококка, вакцина вырабатывала антитела только против незащищенной части белка IsdB, в результате чего функционирование бактерий не нарушалось. Последующие прививки лишь усиливали неэффективный ответ антител, за счет прямой конкуренции антител (вакцинальная интерференция).
Когда исследователи попробовали объединить человеческие антитела IsdB с защитными антителами, полученными в результате применения вакцины, последние перестали действовать. "Мы предположили, что если мы сможем вакцинировать только против защитного компонента IsdB, мы сможем предотвратить подавление иммунного ответа "плохой памятью", - рассказал Лю. И действительно, ученые обнаружили именно это: когда они вакцинировали мышей только против защитного компонента белка IsdB, животные были эффективно защищены, даже если ранее подвергались воздействию S. aureus.
В сочетании с другими экспериментами, по словам Лю, полученные результаты позволяют предположить, что ошибочная память о патогене и соответствующий иммунный ответ являются вероятными причинами неудачных испытаний вакцины против стафилококка на людях. "Возможно даже, что этот же принцип объясняет неудачу многих других сложно изготовленных вакцин", - сказал он. "Если мы окажемся правы, то эффективная вакцина против стафилококка может быть не так уж далека".
