Микробиом человека, ключевой регулятор иммунных функций и метаболического гомеостаза хозяина, населяет все поверхности тела и демонстрирует различные микробные составы и метаболические характеристики, адаптированные к конкретным тканям.
В пищеварительном тракте, несмотря на его физическую непрерывность, ряд факторов — таких как pH, уровень кислорода, различные профили питательных веществ и иммунные реакции хозяина — приводят к формированию различных микробных экосистем. Хотя эти разделенные на отсеки микробиомы, как правило, поддерживают здоровый баланс, нарушения могут привести к дисбиозу, который связан с различными желудочно-кишечными и метаболическими расстройствами.
Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что дисбиоз не только нарушает локальные микробные сообщества, но и способствует передаче и сохранению оральных микробов в кишечнике, способствуя прогрессированию заболевания. В здоровых условиях оральные бактерии часто попадают в организм, но редко колонизируют кишечник из-за защитных барьеров, таких как антимикробные пептиды слюны, желудочные кислоты и конкуренция со стороны резидентной кишечной микробиоты. Однако, когда эти защитные механизмы нарушены, как при воспалительных или иммунодефицитных состояниях, оральные микробы могут закрепиться в кишечнике, усугубляя воспалительные состояния и метаболические дисбалансы. К числу известных примеров относятся воспалительные заболевания полости рта, такие как пародонтит, которые способствуют передаче оральных патогенов, таких как виды Klebsiella и Enterobacter, в кишечник, вызывая воспаление. Аналогично, Fusobacterium nucleatum, первоначально признанный в качестве связующего микроба в зубном налете, был идентифицирован как вид бактерий, наиболее распространенный в тканях колоректального рака (КРР).
Примечательно, что идентичные штаммы F. nucleatum были обнаружены как в полости рта, так и в тканях КРР пациентов, что является прямым доказательством микробных связей между полостью рта и кишечником (mouth-to-gut - MTG) и их потенциальной роли в микроокружении опухоли. Значение оральных микробов для здоровья кишечника стимулировало исследования микробной передачи при таких заболеваниях, как диабет 1 и 2 типа, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника синдром кишечника, КРР, цирроз печени и болезнь Паркинсона. Более того, у пациентов с различными заболеваниями наблюдается более высокая численность оральных микробов, обычно связанных с периодонтитом, по сравнению со здоровыми людьми.
Несмотря на эти достижения, наше понимание механизмов и последствий передачи микробов MTG остается фрагментарным. Многие предыдущие исследования были ограничены небольшими или непарными когортами, что вынуждало их сосредотачиваться на качественных описаниях — просто отмечая наличие определенных оральных таксонов в фекалиях или опухолях. Такой описательный подход оставил без ответа важные вопросы: нам до сих пор не хватает четкого представления о количественной динамике этой передачи, ее специфичности для различных видов рака желудочно-кишечного тракта и других состояний, а также о ее более широком клиническом контексте. Например, связи между этими передаваемыми микробами и метаболическими, воспалительными или гормональными показателями хозяина в значительной степени игнорировались. Этот критический пробел — отсутствие стандартизированных показателей и надежных сравнительных данных по различным заболеваниям — стал серьезным препятствием, мешающим разработке воспроизводимых, обобщаемых классификаторов и препятствующим внедрению методов профилирования полости рта и кишечника в неинвазивные диагностические стратегии, крайне необходимые для лечения рака желудочно-кишечного тракта.
В данном исследовании мы восполняем эти пробелы, анализируя передачу микробов через ротовую полость в кишечнике в когорте пациентов с различными заболеваниями, включающей здоровых людей и пациентов с миелодиспластическим синдромом, раком желудка или КРР, используя большой массив парных данных по образцам ротовой полости и кала, включающий 507 участников. С помощью ампликонного секвенирования гена 16S рибосомальной РНК мы идентифицировали микробы, передающиеся через кишечник, с разрешением, равным вариантам последовательности ампликонов (ASV), и разработали индекс передачи микробов через ротовую полость в кишечник (MF) для количественной оценки доли таких микробов в кишечнике.
В данном исследовании «MTG» обозначает биологическое явление перемещения оральной микробиоты в кишечник, тогда как «MF» используется для количественной метрики, разработанной нами для измерения степени этой передачи на уровне ASV с помощью неинвазивно доступных образцов ротовой полости и кала. Мы сравнили MF в зависимости от стадии заболевания и изучили взаимосвязь между численностью бактерий, передающихся через кишечник, и метаболическими и воспалительными показателями хозяина. Мы также отслеживали передачу микроорганизмов по оси рот-опухоль-кал у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта и оценивали вклад признаков, связанных с МF, в классификацию рака желудка и колоректального рака с использованием вычислительных моделей с внешней валидацией в нескольких независимых когортах. Наконец, чтобы изучить трансляционный потенциал профилирования на основе МF как обобщаемой, неинвазивной диагностической системы, мы оценили эффективность данных о микробиоме полости рта для классификации рака и сравнили диагностическую чувствительность моделей на основе МF со стандартным тестом на скрытую кровь в кале.
В итоге, при сравнении с традиционным скрининговым тестом модель на основе MF показала значительно более высокую чувствительность, чем тест на скрытую кровь в кале. Эти результаты выявляют специфические для заболеваний признаки передачи микробов и подчеркивают, что микробное профилирование на основе MF является универсальным, неинвазивным методом диагностики рака желудочно-кишечного тракта и стратификации рисков.
