Escherichia coli демонстрирует способность сопротивляться классическим антимикробным препаратам путем накопления механизмов резистентности; продолжающаяся эволюция механизмов резистентности открывает возможность для терапевтического вмешательства путем выявления и нацеливания на гены-кандидаты, связанные с резистентностью.
В этом контексте использование обширных геномных данных о E. coli, а также прогнозирование и разработка ингибиторов, нацеленных на гены-кандидаты, вызывающие резистентность, представляют собой весьма перспективную стратегию снижения устойчивости к антибиотикам.
E. coli - грамотрицательная бактерия, которая широко распространена в окружающей среде и часто встречается в желудочно-кишечном тракте человека и теплокровных животных. Хотя это справедливо для большинства штаммов, некоторые патогенные вариации способны вызывать различные заболевания - от относительно простых инфекций мочевыводящих путей до серьезных инфекций кровотока. Острая потребность в новых терапевтических соединениях усугубляется ростом числа бактерий с множественной лекарственной резистентностью (MDR), которые устойчивы к различным классам антибиотиков. Поэтому всестороннее изучение генетических основ антибиотикорезистентности E. coli имеет решающее значение для содействия разработке противомикробных препаратов.
Использование полногеномного секвенирования (WGS) значительно расширило наши возможности по раскрытию генетической структуры бактериальных патогенов, позволяя проводить тщательные исследования их геномов с беспрецедентной точностью. Выясняя генетические факторы, способствующие устойчивости к антибиотикам, WGS позволяет выявить возможные гены, которые могут быть направлены на их подавление. Кроме того, сравнительная геномика позволяет изучить эволюционные связи между резистентными и чувствительными штаммами, что дает представление о механизмах приобретения и распространения резистентности.
Цель данной работы заключается в использовании предиктивного моделирования и вычислительных методик для выявления потенциальных генов, участвующих в механизмах резистентности в геноме E. coli. Нашей задачей было определение приоритетности генов-кандидатов с наибольшим потенциалом для терапевтического вмешательства путем интеграции геномных, структурных и функциональных данных. Эта цель основывается на совместном взаимодействии биоинформатики, вычислительной биологии и медицинской химии, что подчеркивает взаимосвязь этих областей в стремлении разработать препараты для борьбы с антибиотикорезистентностью. Используя методические и логические подходы, мы стремимся ускорить процесс преобразования генетических знаний в терапевтические меры, применимые в клинических условиях. Это позволит эффективно решать все возрастающие проблемы, связанные с резистентными к антибиотикам штаммами E. coli.
Мы сосредоточились на генах E. coli MacB, gidB и KatG путем выявления потенциальных ингибиторов из соединений, относящихся к растениям с установленной антибактериальной активностью, и использовали комплексный подход, включающий идентификацию генов резистентности, молекулярный докинг, MD-моделирование и ADMET-анализ. Примечательно, что гесперидин продемонстрировал хорошее сродство к связыванию с MacB, KatG и gidB: BE составили -10,7 ккал/моль, -9,3 ккал/моль и -6,7 ккал/моль, соответственно, по сравнению с соответствующими контрольными препаратами. Гесперидин продемонстрировал надежные места связывания, хорошую структурную стабильность и благоприятный фармакокинетический профиль. Полученные данные свидетельствуют о том, что гесперидин может стать потенциальным терапевтическим средством против AMR, связанных с генами MacB, gidB и KatG E. coli.
Однако необходимо учитывать предварительный характер этих результатов, полученных in silico, поэтому для подтверждения эффективности гесперидина как действенного средства лечения AMR, ассоциированных с генами MacB, gidB и KatG E. coli, необходимы дальнейшие экспериментальные исследования. Эти будущие исследования необходимы для того, чтобы преодолеть разрыв между вычислительными прогнозами и практическим терапевтическим применением, тем самым прокладывая путь к более эффективному и целенаправленному лечению.
