Хотя микробиота кишечника сохраняет относительно стабильный состав на протяжении всей жизни человека, соотношение различных бактерий зависит от микроэкосистемы кишечника, а изменения в микробиоте кишечника оказывают глубокое воздействие на хозяина.
Микроорганизмы кишечника участвуют во множестве физиологических событий, включая обеспечение питательными веществами и витаминами, метаболизм лекарств и токсинов, защиту хозяина от патогенов, развитие иммунной системы и поддержание гомеостаза эпителиальной слизистой, и являются важными детерминантами физиологического или патологического статуса хозяина.
Рак является глобальной проблемой здоровья человека. Несмотря на многочисленные достижения в лечении рака, гетерогенные ответы и устойчивость к химиотерапевтическим агентам остаются проблемами в лечении рака. Химиотерапевтические агенты не имеют специфических мишеней, поэтому до сих пор отсутствуют специфические маркеры и методы прогнозирования терапевтической эффективности.
С 1960-х годов метаболизм лекарств микробами кишечника получил широкое признание. Взаимосвязь между микробиотой кишечника и терапией злокачественных опухолей привлекает большое внимание в современных исследованиях и лечении опухолей. В настоящее время существует несколько исследований на животных, подтверждающих, что между химиотерапевтическими препаратами и микробиомом действительно существуют сложные взаимодействия. Например, сообщалось, что микробиота кишечника может положительно или отрицательно регулировать активность некоторых химиотерапевтических препаратов, в том числе посредством биотрансформации ферментов, тем самым изменяя эффективность химиотерапевтических препаратов.
Многочисленные данные свидетельствуют о том, что воспаление и микроокружение опухоли могут играть важную роль в развитии резистентности к химиотерапии. Появляющиеся данные свидетельствуют об интересной взаимосвязи между микробиотой кишечника и устойчивостью к химиотерапии. Противоопухолевые препараты также оказывают токсическое воздействие на нормальные клетки, что может даже привести к возникновению опасных для жизни побочных реакций. Поэтому при лечении опухолей очень важно достичь максимального терапевтического эффекта при минимальных токсических побочных эффектах.
В последние годы появляется все больше доказательств того, что кишечные бактерии тесно связаны с фармакологическим действием химиотерапевтических препаратов [таких как флуороурацил (5-Fu), циклофосфамид, иринотекан, оксалиплатин и гемцитабин], а микробиота кишечника может влиять на противоопухолевое действие химиотерапевтических препаратов, изменяя биодоступность и повторный метаболизм лекарств. Поэтому ожидается, что регулирование микробиоты кишечника станет новым способом повышения терапевтической эффективности и снижения токсичности химиотерапевтических препаратов.
В настоящем обзоре обобщены данные о влиянии микробиоты кишечника и опухолевой микробиоты на противоопухолевую эффективность и побочные эффекты химиотерапевтических препаратов.
Влияние микробиоты кишечника и опухоли на противоопухолевую эффективность химиотерапевтических препаратов
Циклофосфамид
Циклофосфамид - это неспецифический алкилирующий агент клеточного цикла, который действует в основном на S-фазу и оказывает цитотоксическое действие, влияя на синтез ДНК. Он широко используется для лечения лимфомы, лейкемии, нейробластомы и ретинобластомы, а также рака яичников, молочной железы, эндометрия и легких. Однако развитие устойчивости к химиотерапии серьезно ограничивает ее эффективность.
В последние годы было показано, что микробиота кишечника участвует в регуляции иммунного ответа хозяина, вызванного циклофосфамидом. Исследования на мышиных моделях показали, что циклофосфамид может нарушать слизистый слой кишечника и изменять микробиоту кишечника, что сопровождалось транслокацией специфических грамположительных бактерий во вторичные лимфоидные органы.
Циклофосфамид может нарушать слизистый слой кишечника и изменять микробиоту кишечника, что приводит к накоплению моноцитов в lamina propria и транслокации грамположительных бактерий в брыжеечные лимфатические узлы и селезенку. Циклофосфамид повышает проницаемость слизистой оболочки кишечника, что позволяет микробиоте кишечника транслоцироваться из кишечника в брыжеечные лимфатические узлы. Эти эктопические бактерии могут способствовать дифференцировке CD4-положительных Т-клеток в Т-клетки памяти Th-17 и стимулировать секрецию IL-17 и IFN (интерферона)-γ, тем самым вызывая иммуногенную гибель опухолевых клеток.
Кроме того, установлено, что клеточные ответы Th-17 и противоопухолевый эффект циклофосфамида были снижены у мышей без грамположительных бактерий, получавших антибиотики. Противоопухолевый эффект циклофосфамида был восстановлен у мышей с дефицитом толстой кишки после создания in vitro и пролиферации Th-17 клеток путем эстафетной передачи, что позволяет предположить, что микробиота кишечника может дополнительно усиливать противоопухолевую эффективность циклофосфамида путем модуляции иммунного ответа. Однако конкретная микробиота, участвующая в этом процессе, не выяснена.
Viaud et al. обнаружили, что циклофосфамид увеличивает численность грамположительных бактерий, таких как Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus rhamnosus и Enterococcus hirae в кишечнике мышей. Противоопухолевый эффект циклофосфамида ослабляется у мышей, получавших антибиотики. В моделях мышей с неметастатической саркомой специфические грамположительные бактерии (Lactobacillus lactis, Enterococcus и нитчатые сегментоядерные бактерии) необходимы для опосредования противоопухолевого ответа на циклофосфамид. Установлено, что грамотрицательные бактерии влияют на противоопухолевый эффект циклофосфамида, увеличивая инфильтрацию Т-клеток в раковых поражениях.
Метотрексат
Метотрексат является антифолатным препаратом и может ингибировать дигидрофолат редуктазу, тем самым препятствуя синтезу ДНК опухолевых клеток, подавляя рост и пролиферацию опухолевых клеток и оказывая противоопухолевое действие. Клинически он используется для лечения острого лейкоза, особенно острого лимфобластного лейкоза, эпителиальной карциномы хориокапилляров, стафиломы и т.д. с хорошей терапевтической эффективностью. Он также эффективен при опухолях головы и шеи, раке молочной железы, раке легких и опухолях органов малого таза.
Fijlstra et al. определили структурные характеристики ткани тонкой кишки и бактерий кишечника в крысиной модели желудочно-кишечного мукозита, индуцированного метотрексатом. Они обнаружили, что после лечения метотрексатом уровень воспаления в кишечнике повысился, а длина ворсинок уменьшилась по сравнению с контрольной группой. Относительная численность большинства родов в микробиоте кишечника крыс, получавших метотрексат, снизилась, что было связано с диареей и уменьшением длины ворсинок; относительная численность Streptococcus снизилась, но относительная численность Bacteroides увеличилась.
5-Fu
5-Fu внутриклеточно превращается в дезоксинуклеотиды флуороурацила, которые могут подавлять синтез ДНК, ингибируя синтазу тиминовых нуклеотидов. 5-Fu широко используется для лечения колоректального рака. Однако в настоящее время только 10-15% пациентов с распространенным колоректальным раком имеют положительный ответ на терапию 5-Fu. Снижение лекарственной устойчивости и улучшение показателей ответа опухоли стали ключевыми вопросами лечения опухолей.
Несколько исследований на животных показали, что обилие Enterobacteriaceae (партеногенных грамотрицательных бактерий) увеличивается после лечения 5-Fu и что у мышей, получавших химиотерапию 5-Fu, наблюдается экологическая дисрегуляция микробиоты кишечника. Другое исследование показало, что лечение 5-Fu привело к значительному увеличению относительной численности Microtrichophyceae, Bacteroides, Odorobacteria, Mu-cispirillum и Blauti в кишечнике по сравнению с контролем и вызвало значительные изменения в биоразнообразии и составе сообщества (Yuan et al., 2018).
Ученые из Китая продемонстрировали, что Fusobacterium nucleatum может способствовать устойчивости к 5-Fu путем повышения экспрессии BIRC3 в колоректальном раке (Zhang et al., 2019). Использование антимикробных препаратов нарушает микробиоту кишечника, тем самым снижая терапевтический эффект 5-Fu против колоректального рака у мышей. Однако добавление пробиотиков после лечения 5-Fu не привело к значительному улучшению терапевтического эффекта. Другие исследования показали, что 5-Fu может значительно снизить количество актиномицетов и изменить численность Enterobacter Hormaeche и Edwards, Lachnospiraceae, Escherichia coli, Bacteroidaceae и Lactobacillus.
В отличие от результатов предыдущих исследований, все эти данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника оказывает важное влияние на противоопухолевую эффективность 5-Fu. Систематическое исследование механизма реакции микробиоты кишечника на 5-Fu с использованием Caenorhabditis elegans показало, что бактерии регулируют ответ хозяина на химиотерапевтические препараты через активный метаболический механизм (García-González et al., 2017). Эти исследования опирались на целевые методики ПЦР или культуры и не могли оценить влияние химиотерапии на микробиоту кишечника широкого спектра действия. Поэтому при терапии опухоли 5-Fu использование пробиотиков для лечения экологического дисбиоза кишечника является актуальной задачей.
Гемцитабин
Гемцитабин - это антиметаболический препарат. Он является антагонистом пиримидинов и конкурирует с физиологическим нуклеотидом дезоксицитидином во время синтеза ДНК. Гемцитабин проявляет противоопухолевую активность при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке молочной железы, раке мочевого пузыря, раке яичников и саркоме посредством внутриклеточной активации и деградации.
Данные, полученные на мышиных моделях рака толстой кишки, позволяют предположить, что устойчивость к гемцитабину может быть результатом усиленной метаболической деградации гемцитабина в дифтордезоксиуридин длинной изоформой бактериального фермента цитидиндеаминазы (CDDL), в основном встречающейся в филуме γ-амастигот.
Действительно, введение в хвостовую вену E. coli дикого типа cdd, но не cdd-дефицитной E. coli, было связано с резистентностью к гемцитабину у мышей с подкожным раком толстой кишки, индуцированным клетками MC-26. Эта резистентность была вызвана повышенной деградацией гемцитабина бактериальным CDD. Напротив, в присутствии кишечной палочки с дефицитом CDD гемцитабин не разрушался до неактивных метаболитов и, таким образом, мог подавлять рост опухоли. Кроме того, ципрофлоксацин может усиливать противоопухолевую активность гемцитабина путем ингибирования роста бактерий. Эти результаты также свидетельствуют о том, что микробиота кишечника может влиять на противоопухолевую активность гемцитабина в мышиных моделях.
Помимо микробиоты кишечника, бактерии в опухолевой среде также могут влиять на ответ на терапию рака. Они могут изменять химическую структуру химиотерапевтических препаратов, влиять на их активность и локальную концентрацию. Geller et al. (2017) проанализировали образцы тканей из нормальной поджелудочной железы человека и рака поджелудочной железы. Они обнаружили, что бактериальная ДНК была обнаружена в 86 (76%) из 114 образцов опухоли поджелудочной железы человека, в то время как бактериальная ДНК была обнаружена только в 3 (15%) из 20 образцов нормальной поджелудочной железы человека.
Наиболее распространенным видом в образцах опухолей поджелудочной железы человека были γ-амастиготы. Филум Amastigotes в изобилии представлен в двенадцатиперстной кишке, и бактерии в образцах опухолей поджелудочной железы могут быть занесены из двенадцатиперстной кишки путем ретроградной миграции. Кроме того, иммунные клетки в микроокружении опухоли могут быть подавлены, что приводит к заселению бактерий. В мышиной модели рака толстой кишки было показано, что γ-амастиготы вызывают устойчивость к гемцитабину, которая может быть антагонизирована ципрофлоксацином. Эти результаты позволяют предположить, что в протоковой аденокарциноме поджелудочной железы человека могут существовать бактерии, которые могут модулировать противоопухолевую активность гемцитабина (Choy et al., 2018).
Другие исследования подтвердили in vivo, что E. coli может снижать эффективность гемцитабина (Lehouritis et al., 2015). Таким образом, синергетическое лечение рака с помощью Гемцитабина и антибактериальных препаратов может помочь повысить эффективность лечения.
Платина
Противоопухолевые препараты на основе платины, такие как оксалиплатин и цисплатин, способны воздействовать на ДНК. Они могут не только вызывать образование аддуктов/сшивок платина-ДНК, которые блокируют репликацию ДНК и производство реактивных видов кислорода (ROS), но и стимулировать иммунный ответ. Их эффективность зависит от микробиома и иммунной системы.
Цисплатин
Цисплатин, отдельно или в комбинации, широко используется для лечения нескольких прогрессирующих солидных опухолей, таких как рак головы и шеи, рак яичников, рак шейки матки, рак желчевыводящих путей, рак легких и рак яичек. Известно, что цисплатин оказывает антибиотическое действие как на грамотрицательные, так и на грамположительные штаммы, такие как Bacillus и E. coli.
Микробиота кишечника, по-видимому, также влияет на противораковую активность цисплатина. Снижение противораковой эффективности солей платины было отмечено у животных, которых лечили антиграмположительными антибиотиками. Эти эффекты связаны с транслокацией грамположительных бактерий во время мукозита и последующей индукцией цитотоксических ROS и инфильтрацией опухоли патогенными Th-17 клетками.
Действительно, Pflug et al. (2016) сообщили о потенциальном негативном влиянии антибиотиков против грамположительных бактерий на противоопухолевую активность цисплатина. Iida et al. обнаружили, что пробиотики, такие как Lactobacillus acidophillus, могут стимулировать секрецию ROS из иммунных клеток, что может усилить повреждение ДНК, блокировать репарацию ДНК и транскрипцию и привести к гибели клеток, тем самым повышая эффективность платины; в то же время секреция ROS снижалась при дефиците кишечных пробиотиков у мышей. Аналогично, у мышей, получавших антибиотики, пробиотики, такие как Lactobacillus acidophillus, могли восстановить противоопухолевое действие цисплатина.
Оксалиплатин
Оксалиплатин - это противораковый препарат платины 3-го поколения и платиновый аналог диаминоциклогексана, в котором аминогруппа цисплатина заменена на 1,2-диаминоциклогексановую группу. Механизм его действия заключается в воздействии на ДНК и ингибировании репликации ДНК, что аналогично действию других аналогов платины. Он обладает синергетическим эффектом в комбинации с 5-Fu. Исследования in vitro и in vivo показали отсутствие перекрестной резистентности с цисплатином, широко используемым в лечении опухолей желудочно-кишечного тракта.
Ингибирующий опухоли эффект оксалиплатина зависит от микробиома. Эффективность оксалиплатина снижается из-за уменьшения выработки ROS у безмикробных мышей. Кроме того, при использовании антибиотиков уменьшается привлечение иммунных клеток, важных для подавления опухоли, а также снижается их провоспалительный потенциал. Этот вывод позволяет предположить, что микробиом оказывает иммуномодулирующее действие в ответ на химиотерапевтические препараты.
Микробиота кишечника стимулирует производство ROS в инфильтрирующих опухоль миелоидных клетках. Высокий уровень ROS приводит к окислительному стрессу, который приводит к генотоксичности Оксалиплатина и вызывает гибель раковых клеток. Предполагается, что в этот процесс вовлечен сигнальный путь TLR4-MYD88. Iida et al. (2013) показали, что лечение оксалиплатином вызывало уменьшение объема опухоли и выживаемости у мышей, получавших антибиотики, по сравнению с нормальными мышами. Возможный механизм заключается в том, что эффективность Оксалиплатина зависит от активации миелоидных клеток микробиотой кишечника, которая высвобождает ROS для стимулирования активности Оксалиплатина. Нарушение гомеостаза микробиоты кишечника снижает выработку ROS, что приводит к снижению эффективности химиотерапии.
Нарушение состава микробиоты кишечника может снижать эффективность препаратов платины, что позволяет предположить, что микробиом играет ключевую роль в регуляции эффективности и токсичности химиотерапевтических препаратов. Сообщается, что в мышиных моделях без репродуктивного/антибиотического лечения наблюдалось снижение микробно-индуцированной продукции ROS, что приводило к неудаче химиотерапии. Однако введение липополисахарида спасало неудачу химиотерапии. Кроме того, оксалиплатин вызывает транслокацию специфических видов бактерий, таких как Lactobacillus yohimbe и Enterococcus hirsutus, из просвета кишечника во вторичные лимфоидные органы, что приводит к инициации ответа памяти Th1.
Интересно, что другие химиотерапевтические препараты, такие как алкилирующие агенты, антрациклины, баводотоксины, химотрипсин и постериновые токсины, могут оказывать сходное действие с химиотерапевтическими препаратами на основе платины, производя высокий уровень ROS. Эти данные подчеркивают улучшающее влияние микробиоты кишечника на эффективность химиотерапии рака.
Влияние микробиоты кишечника на побочные эффекты химиотерапевтических препаратов
5-Fu
Помимо приобретенной резистентности, клиническое применение 5-Fu ограничено желудочно-кишечной токсичностью и мукозитом. Понимание влияния микробов кишечника на токсичность, связанную с 5-Fu, может помочь определить потенциальные мишени (т.е. сами бактерии или пути, опосредованные бактериями), тем самым уменьшая побочные эффекты химиотерапии.
Посредством метаболизма, такого как печеночные и энтерогепатические циркуляции, химиотерапевтические препараты могут влиять на гомеостаз микробиоты кишечника. 5-Fu может привести к дисбалансу микроорганизмов кишечника. Даже однократное внутрибрюшинное введение 5-Fu может вызвать мукозит во всем желудочно-кишечном тракте от ротовой полости до ануса и сделать слизистые ткани склонными к изъязвлению и инфекции. Последующее воспаление приводит к усилению мукозита кишечника и может привести к бактериемии и сепсису. После применения 5-Fu относительная численность партеногенных грамотрицательных палочек в ротовой полости и микробиоте кишечника крыс была увеличена, а барьерная функция слизистой была нарушена. Количество кишечных бактерий, транслоцированных в шейные и брыжеечные лимфатические узлы, было увеличено.
В нескольких доклинических исследованиях сообщалось о резком переходе от комменсальных бактерий (т.е. Bifidobacterium и Lactobacillus) к E. coli, Clostridium и Enterococcus spp. (Nijhuis et al., 2017). Сообщается, что образование ROS и выработка провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли-α, вовлечены в 5-Fu-индуцированный мукозит (Pereira et al., 2016).
Однако патогенез мукозита, индуцированного 5-Fu, не до конца выяснен в ходе доклинических исследований. Появляется все больше доказательств того, что микробиота кишечника может играть определенную роль в 5-Fu-индуцированном мукозите. Yuan et al. (2018) исследовали микробиоту кишечника у мышей, получавших 5-Fu. Используя мышиную модель колоректального рака и высокопроизводительное секвенирование, они продемонстрировали, что антибиотическая высокоактивная антиретровирусная терапия снижает противоопухолевую эффективность 5-Fu у мышей. Однако добавление пробиотиков после курса терапии 5-Fu не привело к значительному повышению эффективности лечения 5-Fu.
Цисплатин
Цисплатин может связываться с ДНК и тем самым влиять на репликацию ДНК в быстро пролиферирующих эпителиальных клетках, что в свою очередь приводит к нарушению целостности слизистой оболочки кишечника. Это повреждение может нарушить слизистый барьер и привести к развитию потенциально опасных для жизни инфекций. Восстановление кишечных бактерий, измененных цисплатином, ускоряет заживление эпителия кишечника и устраняет системное воспаление. Таким образом, трансплантация фекального микробиома потенциально может предотвратить угрожающий жизни сепсис у онкологических больных, получающих лечение цисплатином.
Микробиота кишечника участвует в регулировании других распространенных побочных эффектов цисплатина, таких как ототоксичность, мукозит и потеря веса. Campbell et al. (1996) показали, что D-метионин обладает защитным эффектом против цисплатин-индуцированной ототоксичности у крыс. Двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование фазы II (Hamstra et al., 2010, 2018) показало, что пероральный D-метионин может защитить от мукозита, вызванного цисплатином, но не влияет на реакцию опухоли на цисплатин.
Wu et al. продемонстрировали (Wu et al., 2019), что D-метионин не только защищал от токсичности цисплатина благодаря своим антиоксидантным и противовоспалительным свойствам, но и регулировал вызванный цисплатином дисбаланс микробиоты кишечника, способствуя росту полезных бактерий (Lachnospiraceae и Lactobacillus). Кроме того, в другом исследовании (Zhao et al., 2018) было высказано предположение, что изменения в микробиоте кишечника, в частности, уменьшение количества представителей филума толстостенных бактерий и Lactobacillus, могут быть механизмом, ответственным за побочные эффекты потери веса и сердечной дисфункции, вызванные цисплатином. Пероральный прием лактобактерий может предотвратить потерю веса и восстановить функцию сердца.
Иринотекан
Как ингибитор топоизомеразы I и противоопухолевый агент, специфичный для S-фазы клеточного цикла, иринотекан используется в сочетании с другими противораковыми препаратами для лечения распространенного колоректального рака, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких. Ограничивающей дозу токсичностью этого препарата является диарея. Активация метаболита SN-38 после клиренса карбоксилэстеразами сопровождается глюкуронидацией до неактивной формы SN-38G в печени, которая выводится с желчью. Попадая в кишечник, SN-38G под действием бактериальной β-глюкуронидазы превращается в SN-38, что может вызвать немедленное повреждение кишечника и диарею. Этот тип диареи обычно лечится лоперамидом. Токсичность SN-38 обусловлена повреждением клеток крипт в толстой кишке, а также индукцией подслизистого воспаления.
Сам иринотекан может усиливать свою токсичность за счет увеличения колонизации в кишечнике видов, продуцирующих β-глюкуронидазу, таких как E. coli, Staphylococcus, Clostridium cluster XI и Enterobacteriaceae. Для предотвращения ограничивающей дозу диареи, вызванной лечением иринотеканом, были разработаны альтернативные стратегии.
Одна из стратегий заключается в использовании антибиотиков для облегчения диареи, связанной с лечением. Было показано, что безмикробные мыши могут получать более высокие дозы иринотекана и что у этих мышей наблюдается меньшее повреждение желудочно-кишечного тракта, чем у мышей с интактным микробиомом. Хотя использование антибиотиков подавляет цитотоксичность иринотекана, оно также снижает количество бактерий, продуцирующих ß-глюкуронидазу. Кроме того, исследования на крысиных моделях показали, что амоксапин эффективно подавляет диарейные симптомы, связанные с иринотеканом.
Другим альтернативным подходом является использование бактериоспецифических ингибиторов. Сообщалось, что совместное применение иринотекана и селективных ингибиторов бактериальной β-глюкуронидазы предотвращало повреждение толстой кишки или развитие диареи по сравнению с применением только иринотекана. Были выявлены четыре мощных ингибитора ß-глюкуронидазы. In vitro или in vivo эти ингибиторы не влияют на рост или выживание бактериальных клеток в аэробных или анаэробных условиях и не убивают эпителиальные клетки млекопитающих. Иринотекан в сочетании с ингибиторами бактериальной ß-глюкуронидазы защищал мышей от иринотекан-ассоциированной диареи. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что ингибирование ß-глюкуронидазы предотвращает желудочно-кишечную токсичность метаболитов иринотекана.
В крысиной модели рака толстой кишки иринотекан увеличивал численность кластеров Clostridium IV и бактерий Enterobacteriaceae, а эти бактерии, которых обычно мало у здоровых людей и грызунов, могут вызывать диарею. Кроме того, у крыс, получавших иринотекан, была выявлена связь между изменениями в микробиоте кала и токсичностью желудочно-кишечного тракта, вызванной лекарственными препаратами. В ходе исследования наблюдалось значительное снижение микробного разнообразия и увеличение количества Fusobacterium и Proteus, оба из которых ассоциируются с воспалением кишечника.
Заключение и перспективы
В микробиоте человека существует динамический баланс между симбиозом и патогенезом, который может влиять практически на все аспекты физиологических функций организма. За последние несколько десятилетий микробиота кишечника и опухолей стала перспективным направлением в терапии рака. Появляется все больше доказательств того, что микробиота кишечника и опухоли может модулировать ответ хозяина на химиотерапевтические препараты посредством различных механизмов, включая иммуномодуляцию, гетерогенный метаболизм и изменение структуры сообщества. Однако механизм взаимодействия опухолевых микроорганизмов и хозяина с лекарственными препаратами до сих пор остается неясным.
Высокая сложность микроэкологической системы микробиоты остается основным препятствием для понимания ее детальных механизмов. Несмотря на сложность задачи, целесообразно повысить эффективность и уменьшить побочные эффекты химиотерапевтических препаратов путем модуляции микробиоты. Кроме того, показано, что реакция на лечение рака может быть модулирована микробиотой кишечника, например, пробиотиками или трансплантацией готовой фекальной микробиоты. В будущем эти подходы могут быть использованы для достижения точной модуляции состава микробиоты кишечника, что даст представление о персонализированных режимах химиотерапии и предоставит возможность для разработки новых методов лечения. Поэтому для прецизионного лечения опухолей крайне важно изучить влияние микробиоты кишечника и опухоли на противоопухолевую эффективность химиотерапевтических агентов, что может стать возможной целью для следующего поколения противораковой терапии.
Хотя влияние микробиоты кишечника и опухоли на противоопухолевую эффективность и побочные эффекты химиотерапевтических препаратов было широко изучено, многие вопросы остаются нерешенными.
Во-первых, остается неясным механизм, с помощью которого микробиота способствует иммунному ответу. Двойная роль микробиоты кишечника в отношении опухолей подтверждает сложность оси "бактерии - иммунитет - опухоль". Неясно, какой состав микробиома кишечника может наилучшим образом способствовать противоопухолевому иммунному ответу, и это необходимо изучить в ходе клинических испытаний. Большинство исследований ограничено моделями на животных. Из-за различий в микробиоте кишечника человека и животных, таких как типы, количество и пропорции микробиоты, необходимо больше клинических данных, чтобы поддержать клиническое применение этих экспериментальных результатов.
Во-вторых, противоопухолевая эффективность бактерий была изучена только для нескольких типов опухолей и препаратов, а клинические исследования для большего количества типов опухолей и препаратов отсутствуют. Необходимы дальнейшие исследования для определения взаимосвязи между ними. Кроме того, текущие исследования имеют определенные ограничения. Например, существует возможность микробной контаминации как фактора риска при проведении исследований с использованием образцов опухолевых тканей с низкой микробной биомассой. Однако в будущем эти вопросы, несомненно, станут горячими точками на передовых рубежах исследований в области прецизионной медицины рака.
Нашей конечной целью является разработка одного вида или комбинации кишечных бактерий, которые могут не только продлить время действия препаратов и способствовать противораковому лечению, но и уменьшить побочные эффекты препаратов и обеспечить плавное продолжение противоракового лечения. Поэтому вмешательство в микробиоту кишечника, вероятно, станет еще одним рубежом в терапии злокачественных опухолей.
