Candida - группа условно-патогенных грибков, которые часто встречаются на коже, в ротовой полости и желудочно-кишечном тракте хозяина.
Снижение иммунитета хозяина повышает риск развития инфекции Candida. Среди них Candida albicans является наиболее распространенным патогенным грибком. В последние годы все больше эпидемиологических и патологических исследований указывают на значительное влияние патогенных микроорганизмов на уровень заболеваемости раком во всем мире. Однако лишь некоторые исследования связывают грибковую инфекцию с раковыми заболеваниями. Связь между дисбалансом грибковой микробиоты и канцерогенезом остается в значительной степени неизвестной. Это связано с относительно низкой численностью грибов и отсутствием четко определенного эталонного генома. Кроме того, методы исследования сложны, поэтому грибковая микробиота обычно изучается относительно меньше, чем другие микроорганизмы.
В этой статье мы поставили перед собой цель рассмотреть потенциальные молекулярные механизмы, посредством которых C. albicans способствует развитию рака. Это может помочь клиницистам в будущем диагностировать раннюю стадию опухоли и назначить метод лечения с учетом возможных свойств микроорганизмов в процессе канцерогенеза.
Candida albicans и рак полости рта
В исследованиях давно была обнаружена связь между лейкоплакией полости рта, вызванной инфекцией Candida, и злокачественными опухолями. Инфекция Candida встречалась в 13,5% случаев оральной лейкоплакии и в 28,7% случаев злокачественных опухолей. Было показано, что 31% из 257 пациентов с лейкоплакией полости рта были инфицированы Candida. В группе больных лейкоплакией до образования опухоли 53% пациентов были Candida-позитивными (Perera et al., 2017). В одном из исследований было установлено, что C. albicans была наиболее часто обнаруживаемым и обильным грибком в плоскоклеточной карциноме полости рта (OSCC) (Mäkinen et al., 2018). Кроме того, C. albicans была также наиболее часто выделяемым видом Candida из образцов слюны пациентов с раком полости рта.
По данным современных эпидемиологических исследований, частота обнаружения Candida у пациентов с раком полости рта увеличивается, и C. albicans является основным из них. К сожалению, это только эпидемиологические и описательные исследования, в которых отсутствуют эффективные экспериментальные доказательства. Поэтому приведенные выше данные могут лишь показать, что C. albicans связана с развитием рака, но однозначной причинно-следственной связи не установлено.
Чтобы доказать роль инфекции C. albicans в развитии рака полости рта, некоторые исследователи провели соответствующие экспериментальные исследования. Было установлено, что признаки вирулентности Candida и способность производить ацетальдегид, образующийся из этанола, связаны с развитием рака полости рта. Кроме того, высокая способность Candida к образованию биопленок может обеспечить длительное воздействие на ткани хозяина таких грибковых канцерогенов, как ацетальдегид, а повышенная продукция гидролаз может вызвать хронические воспалительные реакции в тканях хозяина.
Хроническое воспаление, вызванное микробной инфекцией, является одним из факторов риска развития опухолей. Однако не была выявлена корреляция между выраженностью воспалительных изменений в очагах рака и вирулентностью Candida, выделенных из этих локализаций. Одно из исследований показало, что зимозан из клеточной стенки C. albicans способствовал пролиферации клеток OSCC через сигнальный путь TLR2/MyD88/NF-κB. Кроме того, зимозан может способствовать экспрессии E-кадхерина, усиливая тем самым адгезию C. albicans к клеткам OSCC и увеличивая выработку IL-1β (Chen et al., 2020).
Между тем, было показано, что зимозан участвует в секреции IL-1β клетками OSCC путем регулирования механизма NLRP3/IL-1β. Однако на секрецию провоспалительных цитокинов (таких как IL-1β) также влияет микробиота или ее клеточные компоненты, что указывает на более сложное взаимодействие между раковыми и иммунными клетками и микробиотой в микроокружении опухоли (TME). Индуцированная инфламмасомой NLRP3 продукция IL-1β способствовала устойчивости к 5-FU в OSCC как in vitro, так и in vivo. Можно сделать вывод, что присутствие C. albicans при раке полости рта может влиять на эффективность химиотерапии, индуцируя выработку IL-1β, который также является потенциальной мишенью для лечения рака полости рта.
Некоторые исследования также показали, что штаммы C. albicans из предраковых поражений полости рта обладают самым высоким потенциалом нитрозирования, в то время как Candida tropicalis, Candida parapsilosis и Torulopsis glabrata имеют более низкий потенциал нитрозирования, что может индуцировать эпителиальный канцерогенез и способствовать развитию опухоли.
Исследования in vitro показало, что присутствие живой C. albicans способствует прогрессированию OSCC, стимулируя выработку матриксных металлопротеиназ (MMPs), опухолевых метаболитов, способствующих развитию опухоли. Эти результаты позволяют предположить, что C. albicans активно участвует в сложном процессе прогрессирования OSCC. Однако конкретная роль C. albicans в развитии рака полости рта остается неясной.
Candida albicans и рак желудка
Рак желудка (РЖ) является пятым по распространенности раком в мире и третьей по распространенности причиной смерти от рака. После непрерывного развития технологии высокопроизводительного секвенирования постепенно появились исследования взаимосвязи между микробиомом желудка (помимо Helicobacter pylori) и РЖ. В одном из исследований был описан состав и экологические изменения грибков путем анализа метагеномных последовательностей в раковых очагах и прилегающих нераковых тканях 45 пациентов с РЖ. Результаты показали, что грибковое биологическое сообщество, связанное с РЖ, было несбалансированным, что характеризовалось изменениями в составе и экологии грибов, и предположили, что C. albicans может быть использован в качестве грибкового биомаркера РЖ. При значительном увеличении численности C. albicans в РЖ, численность Fusicolla acetilerea, Arcopilus aureus и Fusicolla aquaeductuum увеличивалась, а Candida glabrata, Aspergillus montevidensis, Saitozyma podzolica и Penicillium arenicola явно уменьшалась. Кроме того, C. albicans снижала разнообразие и численность грибков в желудке, тем самым усиливая развитие РЖ. Однако эти исследования не прояснили конкретный молекулярный механизм, посредством которого C. albicans участвует в прогрессировании РЖ.
Candida albicans и колоректальный рак
Колоректальный рак (КРР) является третьим по распространенности раком в мире и второй по распространенности причиной смерти от рака. Хорошо известно, что микробиота кишечника играет важную роль в развитии КРР. Анализ биоразнообразия кишечной микробиоты показал, что грибковый дисбиоз и измененная грибковая сеть могут играть важную роль в патогенезе КРР. Впоследствии другое исследование пришло к аналогичному выводу на основе экологического анализа микробиоты кишечника. Однако эти данные не прояснили конкретную роль симбиотических грибов в КРР. Недавно у мышей с нокаутом Dectin-3 (Dectin-3-/- мыши) удаление гена Dectin-3 привело к значительному усилению развития КРР, а грибковая нагрузка в фекалиях Dectin-3-/- мышей была значительно выше, чем у мышей дикого типа. При этом были значительно увеличены доля и численность C. albicans. Эксперимент по пересадке фекальных грибков подтвердил, что фекалии мышей Dectin-3-/-, несущих опухоль, и C. albicans могут способствовать развитию злокачественного процесса КРР, а противогрибковое лечение может эффективно уменьшить опухолевую нагрузку мышей Dectin-3-/-. Эксперименты in vivo и in vitro также подтвердили, что делеция гена Dectin-3 может нарушить способность макрофагов уничтожать C. albicans и увеличить нагрузку грибков. Эти исследования раскрывают молекулярный механизм участия C. albicans в регуляции кишечного иммунитета и стимулировании развития КРР.
Candida albicans и другие виды рака
Хорошо известно, что Aspergillus flavus, который производит афлатоксин, тесно ассоциирован с раком печени. Было установлено, что C. albicans также тесно связана с раком печени. Исследование показало, что разнообразие кишечного грибкового сообщества у пациентов с раком печени значительно снизилось, а обилие C. albicans увеличилось. Аномальная колонизация C. albicans увеличивала размер и удельный вес рака печени, влияла на метаболизм раковых клеток, тем самым способствуя прогрессированию рака печени, зависящего от нуклеотидной олигомеризации домена-подобного рецептора семейства пиринового домена, содержащего 6 (NLRP6) (Liu et al., 2022).
Это указывает на то, что пагубное влияние C. albicans на рак печени может быть опосредовано NLRP6, что дает новую мишень для терапии рака. Тем не менее, до сих пор не определены рецепторы клеточной поверхности, распознающие C. albicans, которые могут активировать NLRP6. Недавно в другом исследовании было показано, что по сравнению с неинфицированной контрольной группой, инфекция C. albicans увеличила количество Tregs в TME. Было показано, что Tregs усиливают прогрессию опухоли, подавляя противоопухолевый иммунный ответ. Было также показано, что грибковое сообщество протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDA) отличается от такового у здоровых людей. Более того, грибковое сообщество PDA было значительно обогащено Malassezia, которая способствовала росту опухоли, в то время как Candida не могла ускорить рост опухоли. Это указывает на то, что C. albicans может не участвовать в прогрессировании PDA.
Candida albicans и другие микроорганизмы при развитии рака
Candida albicans имеет синергизм, симбиоз и антагонизм с другими микроорганизмами, что определяет роль микробиоты, в которой находится C. albicans. Например, взаимодействие нескольких микроорганизмов может улучшить способность C. albicans к образованию биопленки, а затем повысить способность C. albicans к инвазии хозяина. Одно из исследований показало, что взаимодействие между C. albicans и микроорганизмами полости рта может способствовать канцерогенезу полости рта (Arzmi et al., 2019).
Метаболиты полимикробной мембраны, образованной C. albicans, Actinomyces naeslundii и Streptococcus mutans, регулируют фенотип раковых клеток путем увеличения адгезии OSCC к внеклеточному матриксу (ECM) и усиления экспрессии провоспалительных цитокинов. Однако C. albicans и S. mutans обладают антагонистическими эффектами. S. mutans может подавлять рост мицелия и образование биопленки C. albicans и снижать его патогенность.
Предыдущие исследования показали, что C. albicans может подавлять выработку S. mutans внеклеточных полимерных веществ (EPSs) и снижать токсичность биопленки. Также сообщается, что пероральные актиномицеты (включая A. naeslundii) подавляют пролиферацию, адгезию, активность метаболических ферментов, рост мицелия и образование биопленки C. albicans. Все эти сложные взаимодействия между несколькими микроорганизмами могут также объяснить снижение колонизации на поверхности мембран нескольких микроорганизмов и дифференциальную регуляцию фенотипов клеток рака полости рта, но не у отдельно взятых C. albicans и S. mutans.
Влияние рака и противораковой терапии на Candida albicans
При раке микробные сообщества в зонах, связанных с раком, обычно изменяются, включая грибковые сообщества. В одном из исследований изучались стационарные изменения микробного сообщества при возникновении РЖ, и было установлено, что РЖ значительно связан с изменениями грибкового сообщества в желудке, включая снижение биоразнообразия и богатства и увеличение доли условно-патогенных грибов. Другое исследование также показало, что обилие C. albicans увеличивалось при РЖ, а C. albicans способствовала прогрессированию рака, снижая разнообразие грибов в желудке. При КРР также наблюдался дисбаланс грибкового сообщества с повышенным обилием C. albicans. Эти исследования позволяют предположить, что рак может способствовать распространению C. albicans в грибковых сообществах, а C. albicans может также способствовать развитию рака. К сожалению, механизм взаимодействия между раком и грибками до сих пор остается во многом неясным.
С одной стороны, при возникновении рака часто повреждается барьерная функция слизистой оболочки хозяина, что может вызвать инвазию условно-патогенной C. albicans. С другой стороны, рак может подавлять иммунную функцию хозяина, что способствует инвазии C. albicans. Наконец, противораковое лечение может нарушить иммунитет хозяина и еще больше усилить инфицирование C. albicans. Однако некоторые исследования также показывают, что противораковые препараты могут подавлять образование биопленки C. albicans и снижать ее инвазивность. Другое исследование показало, что противораковые препараты и радиация могут усиливать вирулентность C. albicans и повышать риск развития системного кандидоза. Кроме того, с увеличением продолжительности противоракового лечения C. albicans может вырабатывать большое количество фосфолипаз для усиления своей инвазии. До сих пор эти исследования не прояснили конкретный механизм влияния противоракового лечения на инвазивность C. albicans.
Возможный механизм канцерогенного действия Candida albicans
Современные исследования показывают, что C. albicans может способствовать развитию рака посредством различных механизмов, таких как повреждение эпителия слизистой оболочки, выработка канцерогенов, запуск хронического воспаления и индуцирование иммунного ответа Th17. Однако некоторые из этих механизмов все еще не имеют убедительных и прямых доказательств и нуждаются в дальнейшей проверке.
Candida albicans повреждает эпителиальные клетки слизистой оболочки и вторгается в организм хозяина
Эпителиальные клетки слизистой оболочки являются первой линией защиты хозяина от вторжения патогенных микроорганизмов. Адгезия C. albicans к эпителиальным клеткам является первым шагом колонизации и инвазии грибка. Впоследствии он вторгается в эпителиальные клетки путем индуцирования эндоцитоза и активной инфильтрации, что является ключевым этапом в патогенезе Candida.
Помимо этих факторов инвазивные ферменты C. albicans разрушают целостность структуры слизистой ткани; гемолитические факторы помогают C. albicans получать питательные вещества для выживания и размножения; фенотипическая трансформация может помочь C. albicans адаптироваться к тканевой среде хозяина; адгезин может способствовать ее колонизации и инвазии в клетки хозяина. Как только C. albicans вторгается в эпителиальные клетки слизистой оболочки, она может вызывать апоптоз и некроз, разрушать защитный эпителиальный барьер хозяина, что в конечном итоге приводит к структурным изменениям эпителиальных клеток.
Таковы предпосылки для способствующей развитию рака инфекции C. albicans. Эпителиальные клетки повреждаются и изменяют нормальную структуру, что приводит к аномальной пролиферации и развитию рака полости рта. Существует значительная положительная корреляция между инфекцией C. albicans и дисплазией эпителия слизистой оболочки полости рта, при этом происходит усиление дисплазии эпителия, индуцированной инфекцией C. albicans.
Candida albicans продуцирует канцерогены
Такие вещества, как нитрозамин и ацетальдегид, продуцируемые C. albicans, играют определенную роль в развитии рака. В одном из исследований было показано, что C. albicans обладает более высоким потенциалом производства нитрозосоединений, чем другие грибки, и может преобразовывать N-бензилметиламин (БМА), содержащийся в овощах, масле сельди и сублимированном кофе, а также нитриты, производимые другими микроорганизмами в ротовой полости хозяина, в N-нитрозо-бензилметиламин (НБМА), тем самым вызывая возникновение и развитие OSCC.
Однако механизм прямого канцерогенеза до сих пор остается спорным. Возможно, он также связан с тем, что нарушение целостности клеточного барьера слизистой оболочки полости рта, курение и другие факторы риска усиливают вирулентность C. albicans и совместно способствуют канцерогенезу полости рта. Недавно было проведено исследование, в котором сравнивалась способность Candida, выделенных от пациентов с раком полости рта и соответствующих здоровых людей, продуцировать ацетальдегид. Результаты показали, что штаммов Candida, продуцирующих большое количество ацетальдегида, было больше у пациентов с раком полости рта, чем у здоровых добровольцев, что еще раз указывает на возможную роль Candida в усилении возникновения рака полости рта.
C. albicans может выделять алкогольдегидрогеназу, которая превращает этанол в ацетальдегид и участвует в канцерогенном процессе. Ацетальдегид может индуцировать образование аддуктов ДНК, мешающих репликации ДНК, что приводит к точечным мутациям и хромосомным аберрациям. В то же время он влияет на ферменты, участвующие в метилировании цитозина и репарации ДНК, что приводит к активации протоонкогенов и нарушению клеточного цикла, что может привести к прогрессии опухоли. Сочетание ацетальдегида и глутатиона косвенно увеличивает продукцию реактивных видов кислорода (ROS), тем самым индуцируя повреждение ДНК, что способствует прогрессированию рака.
Candida albicans индуцирует опухолевое микроокружение
Стромальные клетки состоят из фибробластов, сосудистых клеток и воспалительных иммунных клеток, которые вместе составляют TME. Как хроническое воспаление, вызванное заболеванием, так и воспаление, вызванное опухолью, оказывают большое влияние на состав TME, особенно на пластичность опухолевых и стромальных клеток. Воспалительные вещества, выделяемые иммунными клетками в TME, могут непосредственно влиять на предраковые и раковые клетки, увеличивая пролиферацию клеток и их устойчивость к клеточной смерти и стрессу, что напрямую способствует прогрессии опухоли.
Поэтому хронический воспалительный ответ играет важную роль в возникновении и развитии опухолей. Постоянная эпителиальная колонизация слизистой оболочки и инфекция Candida также может вызывать хроническое воспалительное состояние. C. albicans распознает Toll-подобные рецепторы (TLRs) и лектиноподобные рецепторы C-типа (CLRs), а затем активирует соответствующие MAPK и NF-κB. Интерферон и воспалительный сигнальный путь способствуют экспрессии множества связанных с воспалением генов и играют роль в связи между доброкачественными и злокачественными заболеваниями.
Исследования показали, что экспрессия воспалительных факторов простагландина E2 (PGE2) и MMPs (в основном MMP-9) увеличивается после инфицирования C. albicans эпителиальных клеток полости рта. Кроме того, простагландины, ферменты циклооксигеназы (COX) и MMPs могут подавлять гены-супрессоры опухолей через метилирование ДНК и посттрансляционную модификацию, что приводит к возникновению и развитию рака.
PGE2 сверхэкспрессируется в различных типах рака, включая рак молочной железы, рак полости рта и КРР. Вместе с тем, C. albicans может индуцировать мононуклеарные клетки периферической крови человека (PBMC) к выработке PGE2. PGE2 способствует опухолеобразованию, производя ROS, стимулируя канцерогенные факторы транскрипции, подавляя противоопухолевый иммунный ответ и усиливая ангиогенез. PGE2 подавляет цитотоксическую функцию NK-клеток и не дает им вырабатывать IFN-γ, а также способствует злокачественному росту, предотвращая гибель клеток, опосредованную интерфероном I типа и Т-клетками.
PGE2 также способствует ингибирующей активности Tregs и способствует созреванию Tregs, тем самым подавляя противоопухолевый иммунитет. Кроме того, PGE2 подавляет врожденный и адаптивный противоопухолевый иммунитет путем даунрегуляции цитокинов макрофагов, ингибирования цитотоксичности NK-клеток, блокирования активации цитотоксических T-клеток и регулирования развития Tregs. Однако точный механизм, посредством которого PGE2, продуцируемый C. albicans в процессе хронического воспаления, способствует развитию рака, не ясен.
Инфекция Candida albicans вызывает как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ хозяина, и основу защиты часто составляет адаптивный иммунный ответ Th1 и Th17 клеток, который также считается основным фактором успешной иммунной защиты от инфекции C. albicans. Однако Th17-клетки обнаруживаются в различных типах опухолей человека. Клетки Th17 и их эффекторные молекулы (такие как IL-17 и IL-22) могут регулировать как сами активированные онкогеном раковые клетки, так и прилегающие нормальные эпителиальные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и другие стромальные клетки.
Современные исследования показали, что IL-17 может способствовать росту опухоли через сигнальный путь IL-6-Stat3, а также высвобождать IFN-γ и другие цитокины, стимулируя Т-клетки, дендритные клетки, NK-клетки и другие иммунные клетки, тем самым подавляя рост опухоли. Помимо прямого воздействия на опухоль, IL-17 может также перестраивать TME, рекрутируя нейтрофилы и макрофаги и способствуя возникновению, развитию и метастазированию опухоли. Противоопухолевый иммунитет, управляемый IL-17, объясняется его способностью рекрутировать дендритные клетки. Это может быть связано с различными типами опухолей или TME.
Недавно в некоторых исследованиях было установлено, что C. albicans может индуцировать увеличение гликолиза макрофагов через HIF-1 путь и способствовать секреции и высвобождению IL-17 макрофагами. Повышение уровня IL-17 может эффективно способствовать экспрессии транскрипционных факторов STAT3 и AHR в кишечных врожденных лимфоцитах 3 (ILC3), что, в свою очередь, приводит к повышению уровня IL-22 и способствует пролиферации эпителиальных клеток кишечника и прогрессированию КРР. Однако точный механизм иммунного ответа, индуцированного инфекцией C. albicans, остается неясным.
В настоящее время большинство исследований взаимодействия между C. albicans и раком представляют собой эпидемиологический обзор или описательные исследования. Молекулярно-механистических исследований в этой области очень мало. Многие исследователи просто считают, что раковые больные подвержены инфекции Candida. Однако опухоль - это заболевание, вызванное множеством факторов. C. albicans может в определенной степени способствовать возникновению и развитию рака, что может быть результатом синергии с состоянием самого хозяина и другими факторами. Например, дефектный иммунитет хозяина создает возможности для инфицирования C. albicans; длительное курение и употребление алкоголя создают условия для выработки C. albicans канцерогенных метаболитов; хроническое воспаление обеспечивает TME для C. albicans, способствующие возникновению и развитию рака.
В заключение следует отметить, что инфекция C. albicans повышает риск развития рака и усугубляет его прогрессирование. Последние исследования показали, что инфекция C. albicans может участвовать в прогрессировании рака, повреждая эпителиальный барьер слизистой оболочки, вырабатывая канцерогенные метаболиты, вызывая хроническое воспаление и иммунный ответ Th17. Прогрессирование рака еще больше усугубляет инфекцию C. albicans. Эти два фактора взаимно усиливают друг друга и усугубляют злокачественный процесс. Хочется надеяться, что эти данные могут дать направление для изучения взаимосвязи между C. albicans и раком, а также предоставить новые идеи для профилактики, диагностики и лечения рака.
