Респираторные вирусы человека включают в себя различные семейства вирусных патогенов, которые вызывают инфекцию в дыхательных путях, вызывают респираторные симптомы и передаются преимущественно аэрозольным и капельным путем через дыхательные секреты инфицированных людей.
Помимо патогенных коронавирусов человека, респираторные инфекции, вызванные вирусами гриппа, по-прежнему являются причиной заболеваемости и смертности среди населения, ежегодно вызывая до 5 миллионов случаев тяжелых заболеваний и 500 000 смертей во всем мире. Респираторные вирусные инфекции обычно начинаются в верхних дыхательных путях, где вирусные патогены инфицируют эпителий носовой полости и носоглотки, вызывая легкое заболевание. Однако неспособность хозяина подавить инфекцию верхних дыхательных путей может привести к дальнейшему распространению вирусов в нижние дыхательные пути, что приводит к более тяжелым формам заболевания, таким как острый респираторный дистресс-синдром, который может стать смертельным. Несмотря на впечатляющие достижения в области диагностики, лечения, вакцин и политики общественного здравоохранения, остается неудовлетворенной потребность в дополнительных подходах для ограничения воздействия респираторных вирусных патогенов.
Большинство терапевтических мероприятий при респираторных вирусных инфекциях направлены на смягчение прогрессирования заболевания после того, как инфекция была обнаружена. В качестве примера можно привести противовирусные препараты, моноклональные антитела, терапию плазмой крови выздоравливающих и иммуномодулирующие средства. Эти препараты вводятся системно или перорально. В отличие от них, терапевтические средства, вводимые местно в дыхательные пути интраназальным путем, направлены на полную блокировку инфекции, прежде чем вирус успеет распространиться в нижние дыхательные пути и вызвать тяжелые или хронические заболевания.
Успешное сдерживание вирусной инфекции в верхних дыхательных путях также имеет важное значение для смягчения последствий передачи вируса. Снижая вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях, препараты местного действия могут ограничить вирусную нагрузку, передающуюся от инфицированных доноров к реципиентам. В целом, усиление противовирусной защиты слизистой оболочки верхних дыхательных путей открывает широкие перспективы для снижения бремени вирусных заболеваний.
Противовирусные препараты можно разделить на две основные категории в зависимости от механизма их действия. Эффективный противовирусный препарат может либо вмешиваться в жизненный цикл вируса, непосредственно противодействуя ему (вирус-направленный), либо мобилизовать иммунную систему хозяина для ограничения вирусной инфекции (хозяин-направленный). Все больше данных свидетельствует о том, что на врожденную иммунную систему можно воздействовать фармакологически, чтобы вызвать защитную противовирусную реакцию. Эта реакция характеризуется согласованной транскрипционной индукцией сотен интерферон-стимулированных генов (ISG).
ISG представляют собой обширное семейство эффекторных белков, индуцируемых интерферонами (IFN), которые вмешиваются в различные стадии вирусного жизненного цикла, обеспечивая надежную первую линию защиты от вторжения вирусов. У людей, инфицированных респираторными вирусами, неспособность вызвать своевременный и эффективный ответ ISG ассоциируется с задержкой клиренса вируса и восприимчивостью к тяжелым формам заболевания. Однако терапевтические стратегии, запускающие противовирусный иммунитет на основе ISG в слизистой оболочке верхних дыхательных путей, мало изучены.
Ранее, пытаясь лучше понять влияние на организм широко используемых антибиотиков, мы сообщили, что интравагинальное применение аминогликозидных антибиотиков повышает устойчивость организма к генитальным инфекциям, вызванным ДНК- и РНК-вирусами. Опосредованная аминогликозидами противовирусная защита происходила у безмикробных мышей, что свидетельствует о независимом от микробиоты механизме резистентности. Важно отметить, что противовирусные свойства аминогликозидных антибиотиков зависят от их способности вызывать экспрессию ISG в слизистой оболочке половых органов.
Аминогликозиды также обеспечивали защиту от летальной инфекции гриппа у мышей при интраназальном введении, вероятно, за счет ограничения вирусной инфекции в нижних дыхательных путях. Однако вопрос о том, вызывают ли аминогликозиды ISG-опосредованный противовирусный ответ в слизистой оболочке верхних дыхательных путей и происходит ли такая индукция у других животных и людей, остается неясным.
В этом исследовании мы проверили, вызывает ли интраназальное применение неомицина, аминогликозидного антибиотика, противовирусную защиту на основе ISG против SARS-CoV-2 и вируса гриппа А в верхних дыхательных путях у мышей, и обеспечивает ли назальное применение неомицина блокаду передачи у хомяков. Мы обнаружили, что интраназальное введение неомицина вызывает экспрессию ISG в слизистой оболочке носа, которая не зависит от комменсальной микробиоты.
Профилактическое или терапевтическое введение неомицина обеспечило значительную защиту от инфекции верхних дыхательных путей и летального исхода в мышиной модели COVID-19. Кроме того, применение неомицина защищало мышей от инфекций верхних и нижних дыхательных путей, вызванных высоковирулентным штаммом вируса гриппа А. У сирийских хомяков воздействие неомицина мощно смягчало контактную передачу SARS-CoV-2. У здоровых людей интраназальное применение неомицинсодержащей мази Neosporin хорошо переносилось и эффективно индуцировало экспрессию ISG в полости носа у части участников.
Полученные данные свидетельствуют о том, что неомицин может быть использован в качестве противовирусной стратегии для профилактики и лечения респираторных вирусных инфекций.
