Исследование связывает мутации в генах рибосом с такими признаками, как рост и вес.
Рибосомы — одни из самых фундаментальных молекулярных машин на нашей планете: это фабрики по производству белков для всех живых организмов. И до недавнего времени считалось, что они практически идентичны, по крайней мере в пределах одного вида. Однако появляется все больше доказательств естественной вариации в генах, кодирующих молекулы РНК, которые участвуют в формировании структуры рибосомы. Новое исследование, основанное на данных сотен тысяч людей из Британского биобанка, предполагает, что эти вариации могут влиять на такие человеческие характеристики, как рост и вес, и, возможно, представляют собой важный, но упускаемый из виду фактор человеческого разнообразия. «Это очень хорошая работа» — утверждает Скотт Бланшар, специалист по структурной биологии из Детского исследовательского госпиталя Св. Иуды (США), который не принимал участия в исследовании, опубликованном недавно в журнале Cell Genomics. Исследование приходит к выводу, «что, да, существует корреляция между вариацией аминокислотной последовательности РНК и фенотипом человека», — отмечает он. «Это действительно новое открытие».
Каждая клетка организма может содержать миллионы рибосом, состоящих из десятков различных белков, обернутых вокруг нитей нуклеиновой кислоты, называемой рибосомальной РНК (рРНК). Эти крошечные «машины» кодируют матричную РНК — транскрипты активных генов — в белки, необходимые для выживания, роста и других функций клетки. Большинство ученых считали, что для нормального функционирования их структура не должна сильно варьироваться. Но эта точка зрения на протяжении многих лет подвергалась сомнению. Например, в 2010-х годах группа под руководством молекулярного биолога Марии Барны проанализировала рибосомные белки и пришла к выводу, что даже в пределах одной клетки млекопитающих существует множество типов «специализированных» рибосом, предназначенных для массового производства различных клеточных белков.
Другие исследователи изучали гены, кодирующие молекулы рРНК, которые присутствуют в сотнях копий по всему геному. Это сложная задача — повторяющийся характер последовательностей создает препятствия для традиционных методов генетики, а разные подходы могут давать совершенно разные результаты. Тем не менее, несколько групп, включая группы Барны и Бланшара, зафиксировали некоторую степень вариации как между людьми, так и внутри генома одного человека. Есть признаки того, что такие вариации могут иметь биологические последствия: эксперименты на бактериях, проведенные группой Бланшара, показали, что изменение экспрессии различных последовательностей рРНК влияет на то, какие белки синтезируются. Исследования на людях выявили связь между определенными мутациями и раком, хотя часто трудно подтвердить, присутствовала ли мутация с рождения и является ли она причиной или следствием заболевания.
Вардхман Ракян, молекулярный генетик из Лондонского университета королевы Марии, изучает рРНК, используя обширную коллекцию геномных и медицинских данных из UK Biobank. В 2024 году его исследовательская группа сообщила о связи между количеством копий генов рРНК в геноме человека и такими признаками, как количество лейкоцитов и масса тела. Например, люди с ожирением, как правило, имели меньше копий гена рРНК, хотя причины этого оставались неясными. В последнем исследовании его группа искала различия в самих последовательностях генов. Молекулярный генетик Франциско Родригес-Альгарра сначала проанализировал геномы 49 пар однояйцевых близнецов в базе данных биобанка, ища мутации гена рРНК, общие для обоих людей. Таким образом, у него было больше шансов выявить мутации, присутствующие с рождения, и избежать ложных вариаций, вызванных ошибками секвенирования ДНК или другими помехами. В результате поиска было обнаружено несколько сотен вариантов, большинство из которых представляли собой различия в отдельных основаниях ДНК.
Затем исследователи использовали данные примерно 300 000 других участников биобанка, чтобы найти связи между этими вариантами и человеческими чертами. Среди нескольких десятков совпадений они обнаружили связь между определенными мутациями генов рРНК и размерами тела человека. Мутации, сгруппированные в гене, кодирующем самую большую РНК в рибосоме, были связаны с ростом, весом, окружностью талии и уровнем холестерина. Эти связи, вероятно, обнаружились отчасти благодаря тому, что почти каждый участник биобанка предоставил данные о своем росте и весе. Другие данные о здоровье или образе жизни собраны не так полно, что затрудняет выявление статистически значимых связей. Ракян отмечает, что, возможно, существует гораздо больше вариаций, которые исследователи не учли, поскольку сосредоточились на вариантах, обнаруженных у столь небольшого числа близнецов, причем все они были белой расы.
Группа Ракяна — не единственная, которая исследует такие связи. В прошлом году, после того как его команда опубликовала свое текущее исследование в виде препринта, Барна и коллеги выложили свой собственный препринт, в котором анализировали вариации гена рРНК в UK Biobank. Используя другой подход в своем анализе, группа выявила некоторые схожие связи между вариациями рРНК и размерами тела, но предположила наличие дополнительных связей с физиологией, различными заболеваниями и функцией рибосом.
«Очень интересно размышлять об этой вариабельности в человеческой популяции», — говорит Джули Аспден, исследовательница рибосом из Университета Лидса, не участвовавшая в работе. Она отмечает, что пока неясно, как именно варианты гена рРНК могут влиять на признаки, наблюдаемые в новом исследовании. В статье предполагается, что некоторые из этих мутаций изменяют структуру рРНК, меняя то, как эти цепи взаимодействуют с другими компонентами рибосомы. Это может изменить «предпочтения» рибосом в отношении синтеза определенных белков, полагает Аспден. Ее собственная группа исследует аналогичную идею, изучая, как модификации рРНК могут влиять на трансляцию.
Некоторые исследователи высказывают предположение, что разнообразие рибосом в конечном итоге может стать мишенью для новых методов лечения. «Если рибосомы, экспрессируемые в [раковых] клетках, действительно физически отличаются, — предполагает Бланшар, — возможно, мы сможем воздействовать на них с помощью низкомолекулярных [препаратов]». Группа Ракяна сейчас планирует провести новый анализ генов рРНК на большом наборе данных образцов раковых тканей. По мере того как люди будут более внимательно изучать эти долгое время игнорируемые последовательности, говорит Ракян, «надеюсь, нас ждет настоящий взрыв открытий».
