Тяжесть течения вирусных инфекций значительно варьируется у разных людей, что обусловлено сложным взаимодействием факторов, связанных с организмом, вирусом и окружающей средой.
Несмотря на растущее понимание факторов риска, выяснение точных механизмов, определяющих конечный клинический исход, по-прежнему остается серьезной проблемой. Решение этой проблемы имеет решающее значение для раннего прогнозирования индивидуальных исходов, что позволяет своевременно применять терапевтические меры.
В предыдущих исследованиях эта проблема решалась путем сравнения профилей иммунных клеток и цитокинов у пациентов с легким и тяжелым течением заболевания. Эти исследования дали важные сведения, выявив связи между дисрегуляцией миелоидных клеток, нарушением функции лимфоидных клеток или аномальными цитокиновыми реакциями и тяжестью течения таких инфекций, как SARS-CoV-2 и грипп. Однако их возможности в плане выяснения ключевых ранних событий инфекции ограничены, поскольку образцы обычно собирают только после появления явных симптомов. Исследования с использованием модели заражения людей позволяют изучить начальную фазу, но по этическим соображениям ограничены индукцией только легких форм заболевания, в результате чего первоначальные реакции организма, отличающие легкие формы от тяжелых, остаются в значительной степени неохарактеризованными.
Начальная фаза вирусной инфекции определяется немедленной реакцией организма на распознавание патогена. Эта первичная реакция, предшествующая адаптивному иммунитету, имеет решающее значение, поскольку она определяет всю последующую динамику заболевания. Эффективность этой врождённой реакции зависит от быстрой и мощной индукции сильных противовирусных эффекторных программ, предназначенных для контроля вирусной репликации и координации дальнейшего участия иммунной системы. Большая часть исследований этих ранних противовирусных реакций сосредоточена на локальном очаге инфекции. В то же время ранняя системная реакция в периферической крови остаётся ключевой областью исследования, поскольку представляет собой клинически доступный и идеальный источник прогностических биомаркеров. Поэтому выявление прогностической сигнатуры в крови на как можно более раннем этапе стало бы значительным прорывом для своевременного терапевтического вмешательства. Хотя в некоторых исследованиях был охарактеризован ранний системный иммунный ответ, остается критический пробел: лишь в немногих исследованиях клеточные профили, полученные на чрезвычайно раннем этапе — например, через 24 часа после заражения — были напрямую связаны с конечным исходом выживаемости. Это представляет собой серьезный пробел в нашем понимании того, как ранние системные реакции определяют течение вирусной инфекции.
Интерфероны (ИФН) I типа повсеместно признаны краеугольным камнем ранней защиты организма-хозяина. Их быстрая индукция при обнаружении вируса запускает экспрессию широкого спектра генов, стимулируемых ИФН, которые устанавливают противовирусное состояние в клетках хозяина. Хотя необходимость реакции ИФН I типа для контроля вируса хорошо установлена, о временной динамике этой реакции известно гораздо меньше. Время индукции ИФН I типа и продолжительность его сигнального пути могут существенно влиять на его последствия, смещая баланс от защитного ответа, направленного на элиминацию вируса, к патологическому, приводящему к повреждению тканей. Однако степень, в которой точное время первоначального всплеска ИФН I типа выступает в качестве критического фактора, определяющего конечный исход у конкретного индивидуума, по-прежнему остается недостаточно изученной.
Новое исследование ученых Университета Хоккайдо (Япония), проведённое на мышах, показывает, что ключ к ответу, возможно, кроется в том, как иммунная система реагирует в течение первых 24 часов после заражения. Опубликованное в журнале iScience исследование показывает, что у мышей мощный ранний иммунный ответ может определять, выживет ли животное после тяжёлой вирусной инфекции. Ученые выявили ранее неизвестный иммунный «контрольный пункт», который формирует противовирусную защиту организма и может послужить ориентиром при разработке будущих методов лечения тяжёлых вирусных заболеваний.
Используя генетически идентичных мышей, выращенных в одинаковых контролируемых условиях, исследователи заразили животных смертельным вирусом везикулярного стоматита. Некоторые мыши выжили, а другие — нет. Исследователи обнаружили, что выжившие мыши вырабатывали быстрый всплеск ИФН I типа. У мышей, у которых наблюдался этот ранний интерфероновый ответ, вероятность выживания была значительно выше. Ранний интерфероновый ответ активировал другую группу иммунных клеток - нейтрофилы. В частности, он индуцировал отдельную популяцию нейтрофилов, экспрессирующих клеточный поверхностный маркер ICAM1, которые демонстрировали усиленную воспалительную сигнализацию и усиленный противовирусный иммунный профиль. Когда исследователи блокировали интерферон I типа в течение первых 24 часов после заражения, большинство мышей погибло. Однако блокировка через два дня после заражения практически не дала эффекта.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что в начале инфекции существует критический период, в течение которого иммунная система принимает решение о формировании эффективного противовирусного ответа. «Биологическую изменчивость не всегда следует рассматривать как экспериментальный шум», — говорит ведущий автор исследования, Томохико Оказаки. «Вместо того чтобы рассматривать различия между генетически идентичными особями как экспериментальный шум, мы расценили их как источник биологических знаний. Такой подход позволил нам выявить ранний иммунный контрольный пункт, который было бы сложно идентифицировать с помощью традиционных сравнений».
Полученные результаты указывают на то, что методы лечения, направленные на усиление или имитацию этого раннего иммунного ответа, могут улучшить исходы при тяжёлых вирусных инфекциях. Хотя эксперименты проводились на мышах и требуются дальнейшие исследования, чтобы определить, действует ли аналогичный механизм у людей, эта работа даёт ключ к пониманию того, почему одинаковые инфекции могут приводить к кардинально разным исходам. «После пандемии COVID-19 растёт интерес к пониманию того, почему вирусные инфекции могут приводить к кардинально разным исходам у разных людей. Возраст и сопутствующие заболевания являются хорошо известными факторами риска, но они не полностью объясняют эту вариабельность. Наши результаты выявляют ранний иммунный механизм, который может помочь объяснить эти различия и послужить основой для будущих терапевтических стратегий», - отметил Оказаки.
