Сказать, что резистентность к противомикробным препаратам (AMR) - это проблема, значит не сказать ничего.
"Мы наблюдаем повсеместный рост потребления антибиотиков", - говорит Раманан Лаксминараян, директор Центра динамики заболеваний, экономики и политики, во время сессии, посвященной борьбе с кризисом AMR на конференции ASM "2022 Microbe". Действительно, глобальное использование антибиотиков увеличилось на 65% с 2000 по 2015 год и, если не будут приняты меры, может удвоиться к 2030 году.
Рост использования антибиотиков обусловлен многими факторами, в том числе большей доступностью и дешевизной антибиотиков, особенно в регионах с низким и средним уровнем дохода; злоупотреблением антибиотиками (например, для лечения вирусных инфекций, таких как COVID-19 или грипп) и применением в сельском хозяйстве, среди прочего. Этот рост способствовал возникновению и распространению AMR, и теперь мир стоит перед мрачным будущим, когда основных методов лечения микробных инфекций может быть уже недостаточно. Страны уже "переходят от использования антибиотиков, которые когда-то были эффективными, к использованию антибиотиков, которые следует применять только в проблемных случаях", - заявил Лаксминараян. Частью борьбы с распространением AMR является выявление резервуаров резистентных организмов. Как выяснилось, далеко искать не надо.
Кишечник человека полон разнообразных бактерий, многие из которых обладают резистентностью к широкому спектру антибиотиков. К ним относятся патогенные виды, такие как ванкомицин-устойчивые Enterococci и карбапенем-устойчивые Enterobacteriaceae. Люди приобретают AMR-организмы и гены резистентности к антибиотикам (ARG) через такие резервуары, как животные, и могут распространять их. Таким образом, резистома кишечника - набор ARG, хранящихся в микробиоте - является важной частью головоломки AMR.
Резистентность к антибиотикам и микробиота кишечника
В то время как некоторые микроорганизмы, обитающие в кишечнике, обладают естественной резистентностью к антибиотикам, другие приобретают резистентность от других микроорганизмов. Бактерии обмениваются генетическим материалом, как и ARGs, посредством нескольких форм горизонтального переноса генов (ГПГ), включая конъюгацию (перенос ДНК между клетками, часто через мобильные генетические элементы, такие как плазмиды и транспозоны), трансдукцию (передача генов между бактериальными хозяевами с помощью бактериофагов) и трансформацию (процесс, в ходе которого бактерии поглощают ДНК из окружающей среды и включают ее в свой геном).
ГПГ, и, следовательно, обмен ARGs, легко происходит, когда множество микроорганизмов находятся в тесном контакте друг с другом. При таком количестве бактерий, находящихся в непосредственной близости друг от друга, кишечник обеспечивает идеальные условия для обмена. Фактически, по оценкам, базовый уровень ГПГ в кишечнике в 25 раз выше, чем в почве, другой богатой микробами среде. Селективное давление, которое могут оказывать на эти микробы профилактические или терапевтические антибиотики, только усиливает передачу ARGs.
Многие кишечные бактерии, несущие ARGs, значительная часть которых является анаэробными комменсалами, не представляют угрозы для здоровья. Проблема заключается в том, что ARGs приобретаются микробами с патогенным потенциалом. Например, среди мощных популяций анаэробных бактерий кишечника обитает меньшее количество факультативных анаэробов, включая Enterobacteriaceae и Enterococcaceae spp. Бактерии из этих групп включают распространенных виновников AMR-инфекций, таких как штаммы E. coli, Klebsiella pneumonieae и Enterococcus faecalis с множественной лекарственной резистентностью. Эти микробы могут передавать ARGs от других членов микробиоты кишечника. Например, транспозон, несущий ген vanB, который придает резистентность к ванкомицину, распространен среди анаэробов кишечника. Эти бактерии могут передавать ген vanB видам Enterococcus. Учитывая, что резистентные к ванкомицину энтерококки классифицируются CDC как "серьезная угроза", это особенно тревожно.
Что влияет на состав резистома кишечника?
Резистом кишечника формируется, когда микробы заселяют кишечник сразу после рождения. Интересно, что у новорожденных изобилие ARGs в кишечнике выше, чем у взрослых. Это совпадает с составом их микробиоты (например, кишечник новорожденного содержит большую долю протеобактерий, таких как E. coli, которые являются ключевыми источниками ARG). Другие факторы, такие как способ родов и то, как долго ребенка кормили грудью, также могут влиять на развитие микробиоты кишечника. По мере развития и эволюции микробиоты кишечника в течение жизни, меняется и резистом. Хотя использование (и неправильное использование) антибиотиков неизменно способствует развитию AMR и формированию резистома, есть и другие факторы, которые также играют свою роль.
Диета
Диета тесно переплетается с составом микробиоты и, предположительно, с резистомом. Например, когда исследователи проанализировали микробиом кишечника и рацион питания 290 здоровых людей, они обнаружили, что у людей, питавшихся разнообразной, богатой клетчаткой пищей, количество ARG в кишечнике было ниже. Ученые предполагают, что повышенное содержание клетчатки "изменяет состав кишечника в сторону более облигатных анаэробов, уменьшая возможности для факультативных анаэробов, которые являются известными источниками воспаления и резистентности к антибиотикам". Эти данные позволяют предположить, что, формируя состав микробиоты, диета также регулирует резистом. Однако другие исследования не выявили никакой связи между диетическими привычками и составом резистома. Учитывая эти расхождения, необходимы дополнительные исследования для понимания взаимодействия между диетой и резистомом кишечника.
Животные и окружающая среда
"Основной объем [использования] антибиотиков во всем мире приходится на свиней, затем на людей, кур, крупный рогатый скот и, наконец, на аквакультуру", - говорит Лаксминараян. Использование антибиотиков в животноводстве способствует развитию AMR организмов. В результате люди могут приобретать микроорганизмы и генетические элементы AMR (и распространять их) из резервуаров окружающей среды, причем животные являются особенно важными звеньями в цепи передачи. Человек может заразиться AMR-организмами при обработке или употреблении мяса животных, являющихся носителями AMR микроорганизмов, при употреблении продуктов, содержащим резистентные микробы или гены, или при контакте с загрязненными сточными водами и фекалиями животных. Затем эти микробы и/или ARG могут интегрироваться в микробное сообщество кишечника.
Когда ученые исследовали резистом кишечника студентов-ветеринаров, проходивших практику на свиноводческих фермах, они выявили 270 ARG (большинство из которых кодировали резистентность к бета-лактамазам, аминогликозидам и хлорамфениколу), которые перешли из среды свинофермы в микробиоту кишечника студентов. Исследование показало взаимосвязь между микробиомами окружающей среды и человека и резистомами. Эта взаимосвязь подтверждается тем фактом, что человеческие популяции с ограниченным воздействием антибиотиков, например, общины охотников и собирателей Хадза в Танзании, содержат ARGs в своих кишечниках, что указывает на их приобретение из источников окружающей среды, таких как почва.
География
Место проживания человека влияет на состав его кишечного резистома. Фактически, простое перемещение из одной части света в другую может изменить резистом человека. В одном исследовании профилировались резистомы кишечника людей до и после поездки в различные места, включая страны Южной Азии и Северной Африки. Когда путешественники возвращались домой из-за границы, в их кишечнике было больше и разнообразнее ARG, чем до отъезда. Более того, резистомы людей, вернувшихся из одной и той же страны, были более схожи, чем резистомы людей, вернувшихся из разных стран, что говорит о том, что для каждого региона характерна своя сигнатура резистома.
Эти локальные различия, вероятно, связаны с различиями в питании, практикой применения антибиотиков и сельского хозяйства, а также экологическими факторами в разных странах мира. Уровень AMR обычно выше в странах с низким или средним уровнем дохода. Эти группы населения "имеют меньший доступ к новым, потенциально более эффективным антибиотикам, чем страны с более высоким уровнем дохода, что может усугубить проблему резистентности", - отмечает Лаксминараян. Возможно, эти различия отражаются на составе резистома кишечника".
Борьба с AMR
По словам Лаксминараяна, "необходимость работать на всех уровнях - это одновременно и вызов, и возможность для борьбы с AMR". Он подчеркнул, что использование взаимосвязи между факторами, такими как взаимосвязь между AMR у животных и людей, будет ключевой частью решения. Следует отметить, что микробиом кишечника человека не существует изолированно. Он является частью сети микробных сообществ в окружающей среде. Лучшее понимание резистома кишечника и того, как он влияет на AMR в широком масштабе и вносит в него свой вклад, может быть полезным для мониторинга и решения кризиса AMR.
