Ученые размышляют, как РНК могла запустить жизнь четыре миллиарда лет назад и как сейчас продвигается разработка лекарств на основе РНК.
Астероиды непрерывно падали, океаны бурлили от сходящей в них лавы, а атмосфера была наполнена густым дымом. Жизнь во время эона Хадеан четыре миллиарда лет назад была борьбой, и все же именно тогда она началась. Поскольку ископаемых, датируемых столь далеким прошлым, нет, биохимики, размышляющие о зарождении жизни, пытаются восстановить в лаборатории историю ее возникновения. Хотя многое в глубинной истории жизни остается неизвестным, большинство считает, что начало ей положил нестареющий полимер - тот, который организмы используют и сегодня: рибонуклеиновая кислота (РНК).
Клетки современного мира кажутся слишком сложными, чтобы возникнуть спонтанно. «Вы используете нуклеиновые кислоты для создания белков, а затем белки для создания нуклеиновых кислот, поэтому возникает вопрос: »Как можно искусственно создать такую систему?" - говорит Филипп Холлигер, биохимик из Лаборатории молекулярной биологии MRC. Возможно, ответ кроется в РНК. Эта молекула может хранить генетическую информацию в своих основаниях, подвергаться репликации и действовать как фермент, катализируя реакции, поэтому в 1962 году биолог Александр Рич предположил, что первобытная жизнь, довольно простая, могла возникнуть только с помощью этого полимера.
Доказать, что мир РНК возник из так называемого «первобытного супа» органических молекул, непросто. «Мы можем найти объяснения, которые работают, но мы никогда не будем полностью уверены», - отмечает Анна Медвеги, специалист по эволюционной биологии в Университете Эётвёш Лоранд в Венгрии. «В то же время мир РНК - это, я бы сказала, самая рабочая теория на данный момент», - добавила она.
Большая часть исследований РНК как "искры жизни" включает в себя изучение универсальных функций естественных и искусственных РНК, чтобы понять, способны ли они служить как ферментами, так и геномами, а также изучение условий на ранней планете, которые позволили бы РНК реплицироваться. Эти открытия привели к разработке лекарств на основе РНК и могут привести к будущим применениям в здравоохранении и технологиях.
Возможно, лучшее доказательство того, что мир РНК существовал, можно найти в каждой клетке на Земле. Это рибосома, которая занимает центральное место во всех видах биологии, поскольку с ее помощью создаются белки, - говорит Холлигер. Эти большие комплексы содержат три или четыре молекулы РНК, покрытые 50 или более белками. Когда ученые удалили белковые компоненты рибосомы по частям с помощью ферментов или детергентов и оставили только РНК, рибосома сохранила от 20 до 40% своей функциональности. "Главное - это РНК", - считает Дэвид Лилли, молекулярный биолог из Университета Данди. Поскольку эти клеточные белковые фабрики не могут функционировать без РНК, исследователи предполагают, что эта нуклеиновая кислота является старейшим компонентом рибосом. “Мы думаем, что эволюция рибосом происходила путем наращивания”, - объяснил Холлигер, - "когда белки со временем оседали на РНК". “Вы можете рассматривать рибосому почти как луковицу, у которой самая старая сердцевина, а затем к ней добавляются слои”, - пояснил он.
Один из способов объяснить происхождение жизни из РНК - это объяснить, как РНК могла превратиться в жизнь в том виде, в каком она есть сегодня. Ученые считают, что как только рибосомальная РНК нашла способ связывать аминокислоты и превращать их в белки, миру РНК быстро пришел бы конец. Белки легче преобразовать в ферменты, потому что их аминокислоты имеют 20 различных химических свойств. Линь Хуан, специалист по РНК-биологии из Университета Сунь Ятсена, утверждает, что появление белков дало бы клеткам эволюционное преимущество перед теми, которые полагаются исключительно на РНК. Например, если для реакции нужна карбоновая кислота, белки могут использовать аспарагиновую кислоту; если для реакции нужен амин, белки используют лизин. “В них даже есть сера в виде цистеина, в то время как в РНК отсутствует этот химически активный элемент", - отметил Хуан.
РНК, напротив, более ограничена по своей структуре. Она имеет четыре нуклеотидных основания схожей формы и каркас, состоящий из молекулы углевода одного типа с присоединенным к ней фосфатом, поэтому эта нуклеиновая кислота не может катализировать такое же разнообразие реакций, как белки. Обратившись к природе, ученые обнаружили, что рибосомальная РНК может служить пережитком зарождения РНК, но поскольку рибосомальная РНК может синтезировать только белки, их следующей задачей было показать, что РНК можно превращать в различные другие ферменты, в том числе те, которые необходимы для процветания мира РНК.
Биохимики попытались создать искусственные РНК-катализаторы, произвольно мутируя нити РНК и проверяя, насколько хорошо они выполняют различные функции. В 2020 году исследователи из Университета Вюрцбурга решили изобрести молекулу РНК, способную связывать органические молекулы путем образования углерод-углеродных связей. Начав с молекул РНК, содержащих 40 случайных нуклеотидов, они подвергли их 11 раундам отбора, пока не нашли наилучшего кандидата. Названный рибозимом 1-й метилтрансферазы, он добавляет метильные группы к адениновым субстратам со скоростью одна в минуту, что сравнимо с ферментом на основе белка под названием метилтрансферазоподобный-3-14, который катализирует аналогичную реакцию со скоростью 0,2-0,6 в минуту. Лилли говорит, что если эволюция in vitro может привести к образованию сырого катализатора за такой короткий промежуток времени, ученые могут сделать вывод, что, по всей вероятности, ферментативные РНК формировались в течение тысяч или миллионов лет эволюции.
Создание РНК-катализаторов - это одно, но поскольку строительные блоки РНК менее разнообразны, чем у белков, исследователи хотят показать, что эта нуклеиновая кислота может катализировать специфические реакции, которые были бы необходимы в мире РНК. Джеймс Этуотер, молекулярный биолог из Университетского колледжа Лондона, и Холлигер создали РНК-фермент, который действует как полимераза и производит копии других молекул РНК, продемонстрировав, что РНК обладает способностью к собственной репликации.“Тот факт, что мы можем получить такую активность из искусственного пула молекул РНК со случайной последовательностью, указывает на то, что на ранней Земле, возможно, была какая-то активность”, - сказал Этуотер.
Установив, что на заре жизни РНК, вероятно, заменяла белки в качестве фермента, следующей задачей было доказать, что, подобно ДНК, РНК может надежно копировать саму себя и реплицироваться. Однако после того, как цепочка РНК была скопирована, требуется много энергии, чтобы разделить эти две цепочки, чтобы репликация могла повториться. Более того, “обычно ферментам РНК требуется от нескольких часов до нескольких дней, чтобы связать строительные блоки вместе”, -говорит Этуотер, уточнив, что “если вы разделите двойную спираль, то произойдет следующее: две нити снова соединятся, прежде чем их можно будет соединить", что представляет собой головоломку, получившую название “проблема разделения цепочек”.
В исследовании, проведенном в мае 2025 года, Этуотер и Холлигер смоделировали, какие условия могли потребоваться на ранней Земле, чтобы позволить РНК преодолеть это препятствие и скопировать саму себя. Они предположили, что репликация могла происходить при наличии достаточного количества тепла, кислоты и коротких строительных блоков РНК. Для разделения нитей потребовались бы высокие температуры, и протоны кислоты могли бы связываться с основаниями и блокировать их, что частично препятствовало бы повторному соединению двух нитей.
Однако для лучшего предотвращения повторного отжига могут помочь короткие последовательности РНК длиной всего в несколько оснований. Они не только могут связываться с разделенными цепочками РНК и предотвращать их повторное склеивание, но и служат субстратами для репликации, отметил Холлигер. Исследовав короткие цепочки РНК разной длины, Этуотер выяснил, что: “самым простым способом скопировать РНК на ранней Земле было бы использовать строительные блоки длиной около трех букв, что особенно интересно, потому что в настоящее время биология не использует трехбуквенные строительные блоки для репликации, но использует их внутри рибосомы для считывания РНК и создания белков.” Поскольку рибосома является реликтом мира РНК, Этуотер утверждает, что, возможно, стоит изучить, существует ли связь между использованием триплетов при древней репликации и современным синтезом белка.
Помимо этих трех компонентов, ранняя РНК, возможно, копировала себя только в среде с изменяющимися условиями. “Нелегко достичь любого из этих ранних биологических процессов, просто находясь в воде как неизменной среде”, - сказал Этуотер. Подобно тому, как ученые используют циклы высоких и низких температур для расщепления и копирования ДНК, соответственно, в полимеразных цепных реакциях, Этуотер предположил, что репликация РНК могла происходить при циклах изменения условий окружающей среды. Это могло быть, например, чередование температур в течение циклов день-ночь. “Замораживание реакции [на ночь] является очень важной частью достижения репликации, поскольку это позволяет сконцентрировать эти строительные блоки в замороженном рассоле между кристаллами льда”, - сказал он. Совместное использование всех реагентов гарантирует, что все они будут присутствовать для участия в репликации.
Хотя РНК часто называют всего лишь “промежуточным звеном” между ДНК и белком, двумя биомолекулами, которые ученые часто используют в промышленности и медицине, исследования универсальных свойств РНК позволяют предположить, что она может оказаться не менее привлекательной. С точки зрения логистики, производство РНК проще и дешевле, чем белка, отметил Лилли. “Вы можете просто получить РНК химическим синтезом. Вам не обязательно экспрессировать ее в бактериях”, - добавил он. Молекулы РНК также принимают определенную форму в зависимости от их последовательности, что делает их ценной альтернативой другим терапевтическим средствам, таким как моноклональные антитела, которые аналогичным образом связываются с молекулами, принимая определенную конформацию. “Они должны быть фантастически специфичными в качестве терапевтических мишеней”, - считает Лилли.
Некоторые молекулы РНК в клетках могут заглушать гены, связываясь с информационной РНК и вызывая их разрушение — процесс, называемый РНК-интерференцией. Препарат Патисиран представляет собой молекулу РНК, которая использует этот процесс для подавления гена, лежащего в основе смертельного наследственного заболевания, транстиретин-опосредованного амилоидоза. По состоянию на 2025 год FDA США одобрило семь терапевтических РНК, включая Патисиран. Нусинерсен - еще один из них. Врачи используют его для лечения смертельного генетического заболевания, называемого спинальной мышечной атрофией. Детей с этим заболеванием испытывают прогрессирующую мышечную слабость в результате сбоя в функционировании белка двигательных нейронов 1 (SMN1). Нусинерсен работает, катализируя сплайсинг родственного гена SMN2, превращая его в функциональную копию SMN1. “Этой маленькой РНК удается настолько эффективно перепрограммировать сплайсинг", - говорит Лилли, - "что у детей наблюдается частичное улучшение двигательной функции при простой инъекции в позвоночник каждые шесть месяцев".
В промышленности Этуотер надеется, что химики смогут использовать синтетическую РНК для создания так называемых “ортогональных биологических систем”, в которых биологические процессы, такие как репликация, имитируются синтетическими молекулами.“Нам очень интересно, как мы можем сделать эти системы более сложными и получить доступ к возможностям, которые в противном случае были бы заблокированы в существующих биологических системах”, - сказал он, пояснив, что эти системы могут позволить исследователям разрабатывать ферменты и биологические процессы, которые модифицируют молекулы, которые клетки обычно не обрабатывают. Помимо расширения пределов химии, такая система, если она будет самовоспроизводиться, могла бы стать более убедительным доказательством того, что жизнь на основе РНК могла существовать четыре миллиарда лет назад.
Таким образом, хотя ученые не могут обнаружить следы мира РНК в древних горных породах, исследования показывают, что у этого полимера были большие шансы выжить на ранней Земле.
