Роль кишечного вирома в здоровье и заболеваниях
До сих пор большая часть того, что ученые знают о микробиоме кишечника, получена в результате изучения бактериальной фракции сообщества (бактериома).
Однако вирусы, составляющие примерно 108-1010 вирусоподобных частиц (VLP) на грамм содержимого кишечника, составляют значительную часть микробной популяции. Это разнообразное вирусное сообщество, называемое в совокупности виромом, становится ключевым модулятором здоровья и заболеваний с многообещающим терапевтическим потенциалом. Тем не менее, чем больше ученые узнают о вироме, тем яснее становится, что многое еще предстоит выяснить.
Виром кишечника состоит из эукариотических вирусов (тех, которые в основном инфицируют клетки человека), вирусов, инфицирующих бактерии (т.е. бактериофагов, или фагов, которые составляют более 90% вирусного сообщества), архейных вирусов и вирусов растений, получаемых из пищи и окружающей среды.
Как и бактериом, состав вирома кишечника меняется с течением времени. После рождения, в меконии ("первом кале") или раннем стуле младенцев обнаруживаются лишь немногие, если вообще обнаруживаются, VLP. Фаги являются первыми вирусами, которые, вероятно, появляются в кишечнике, благодаря первым бактериальным колонизаторам. Состав сообщества фагов меняется по мере роста ребенка, возможно, в ответ на изменения в бактериоме кишечника в процессе развития. Примерно через 4 месяца эукариотические вирусы, такие как анеловирусы (небольшие вирусы с одноцепочечной ДНК, распространенные у здоровых взрослых), встречаются все чаще.
Рацион питания может влиять на то, какие вирусы и когда обосновываются в кишечнике. Например, ученые обнаружили, что у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, в кишечнике меньше эукариотических вирусов по сравнению с детьми, которых кормят молочными смесями, что, вероятно, объясняется защитными иммунными факторами (например, антителами), передающимися от матери к ребенку во время кормления. Способ рождения (т.е. вагинальные роды или кесарево сечение) также может играть определенную роль, хотя эта связь менее очевидна и зависит от конкретного исследования.
В любом случае, с возрастом вирусная система кишечника становится менее динамичной и в конечном итоге стабилизируется в зрелом возрасте. Однако стабильный не означает идентичный - у каждого человека виром выглядит немного по-разному. На самом деле, в здоровых популяциях виром кишечника может различаться больше, чем бактериом. Различные факторы, включая возраст, пол, питание, географическое положение, урбанизация и стресс, могут влиять на структуру вирусов.
Почему важен виром кишечника? На этот вопрос ученые пытаются найти ответ. Но они знают, что, помимо других вероятных функций, виром является важным регулятором развития и реагирования иммунной системы. Например, инфицирование мышей, получавших антибиотики, одним эукариотическим вирусом (мышиным норовирусом) защитило мышей от опосредованного антибиотиками повреждения кишечника и бактериальной инфекции. Эти данные подчеркивают способность эукариотических вирусов формировать мукозальный иммунитет. Как эукариотические вирусы, так и фаги также способствуют развитию интраэпителиальных лимфоцитов, которые, наряду с эпителиальными клетками кишечника, образуют переднюю линию защиты от патогенов.
Опосредованная вирусами иммунная регуляция кишечника может быть как прямой, так и косвенной. Фаги, например, могут проникать через кишечный эпителий и напрямую взаимодействовать с расположенными рядом иммунными клетками. Они также могут регулировать выделение иммуномодулирующих соединений, таких как короткоцепочечные жирные кислоты и желчные соли, путем изменения состава и, следовательно, метаболических показателей бактериома кишечника. Эти метаболические эффекты могут выходить за пределы иммунной системы или кишечника. Недавнее исследование показало, что люди с повышенной концентрацией в кишечнике фагов Caudovirales (разнообразная группа фагов, распространенных в кишечнике) лучше справлялись с обработкой информации и вербальной памятью, чем те, кто имел более высокую концентрацию Microviridae, другой группы распространенных в кишечнике фагов. Исследователи предполагают, что соотношение этих двух фагов может изменять бактериальный метаболизм хозяина и, посредством оси "кишечник-мозг", влиять на когнитивные функции.
Хотя виром кишечника, несомненно, приносит пользу хозяину многочисленными способами, он имеет и свои темные стороны. Вирусы кишечника также причастны к развитию различных заболеваний, включая колоректальный рак, ожирение, диабет 2 типа и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Действительно, состав кишечного вирома у людей с ВЗК уникален по сравнению со здоровыми людьми. Механизмы, лежащие в основе этих композиционных сдвигов, и то, как они связаны с развитием и прогрессированием заболевания, до сих пор неясны. Одна из гипотез заключается в том, что нарушения в вироме кишечника приводят к изменению взаимодействия с иммунной системой, что способствует воспалению и патогенезу ВЗК.
Виром кишечника может также играть роль во внекишечных заболеваниях, включая болезни печени, ревматоидный артрит и COVID-19. Исследования показывают, что COVID-19 ассоциируется с изменениями в фекальном вироме, включая обогащение эукариотическими вирусами и бактериофагами, связанными с воспалением кишечника, которые могут сохраняться даже после выздоровления. Более того, некоторые из этих изменений могут коррелировать с тяжестью заболевания и иммунным ответом, что еще раз указывает на иммуномодулирующие функции кишечного вирома, как на местном, так и на системном уровне.
Обнаруженные связи между кишечным виромом и заболеваниями сделали его привлекательной терапевтической мишенью, особенно в виде трансплантации фекального вирома (FVT). FVT - это усовершенствованная версия трансплантации фекальной микробиоты (FMT). В процессе FMT все типы микробов из кишечника здорового донора передаются реципиенту. Это эффективная стратегия для предотвращения повторного заражения бактериальным патогеном Clostridioides difficile, вызывающим диарею, а также для лечения ВЗК, сепсиса и других заболеваний. Примечательно, что виром реципиентов FMT изменяется после трансплантации, что может быть связано с эффективностью процедуры.
При этом FVT предполагает отфильтровывание и передачу только вирусного компонента (т.е. фагов и эукариотических вирусов) микробного сообщества кишечника донора. Целью является изменение состава кишечного вирома для восстановления гомеостаза - и пока лечение выглядит многообещающим. Исследования на животных моделях показывают, что FVT может быть эффективна для лечения дисбиоза микробиома кишечника, вызванного приемом антибиотиков, ожирения, диабета 2-го типа и некротизирующего энтероколита (состояние, характеризующееся воспалением и повреждением кишечника, которое в основном поражает недоношенных детей). Более того, фекальные фильтраты - экстракты, не содержащие живых бактерий, но содержащие вирусы, продукты микробного метаболизма и другие соединения, - могут устранить симптомы рецидивирующей инфекции C. difficile у пациентов.
Тем не менее, существуют риски. Возможно, что во время FVT от донора к реципиенту могут передаваться потенциально патогенные эукариотические вирусы. Исследователям необходимо больше узнать о вирусном составе материала для FVT и его последствиях для здоровья, чтобы эта процедура могла применяться в широком масштабе. Возможно, для лечения заболеваний и инфекций желудочно-кишечного тракта с помощью фаговой терапии можно использовать еще более узкий подход, чем при FVT. Вместо всего вирусного сообщества выделяются и вводятся пациенту фаги, нацеленные на конкретные проблемные бактерии, такие как инвазивная Escherichia coli, бактерия, вызывающая постоянную диарею, связанную с ВЗК. Однако, как и в случае с FVT, необходимы дальнейшие исследования и стандартизация фаговой терапии.
Если ученые что-то и знают о вироме кишечника, так это то, что они действительно многого не знают (пока). До сих пор исследователи смогли идентифицировать только 10% вирусных последовательностей в кишечнике - остальные 90% в основном не описаны (так называемая "вирусная темная материя"). Совершенствование подходов к геномному секвенированию для захвата большей части сообщества поможет пролить свет на эту темную материю, выведя из тени многих представителей вирома кишечника. Сочетание этих технологий с выделением, культивированием и функциональным анализом фагов и эукариотических вирусов позволит понять не только, какие вирусы присутствуют, но и что они делают. Это отражает ключевую цель исследования вирома кишечника и микробиома в целом: выйти за рамки ассоциаций и понять, как микробы кишечника регулируют здоровье и заболевания. Такие знания способствуют усилиям по терапевтической настройке микробиома для поддержания кишечника и всего организма в отличной форме.
