Вирусы, переносимые комарами, являются важной причиной изнурительных, а иногда и смертельных инфекций.
Наиболее значимыми переносчиками являются комары вида Aedes, которые передают несколько клинически важных вирусов, а именно арбовирусы, включая вирусы денге (DENV), зика (ZIKV) и чикунгунья (CHIKV). Недавнее появление арбовирусов привело к взрывным вспышкам заболеваний, против которых нет лицензированных лекарственных средств.
Арбовирусы - это большая (>85 патогенов человека), генетически разнообразная группа вирусов, вызывающих широкий спектр заболеваний. Эта неоднородность в сочетании с нашей неспособностью точно предсказать характер и время будущих эпидемий делает своевременную разработку специфических для вирусов лекарственных средств сложной задачей. Поэтому важно лучше понять общие детерминанты восприимчивости хозяина к инфекции и тем самым обосновать рациональный дизайн панвирусных препаратов.
Степень восприимчивости хозяина к арбовирусам определяется сочетанием факторов хозяина, вируса и окружающей среды. Одним из таких определяющих факторов является реакция хозяина на слюну комара, которая ухудшает исход арбовирусной инфекции. Инфицированные комары передают вирус млекопитающему хозяину, когда они прощупывают кожу в поисках крови и выделяют слюну. Факторы, выделяемые комарами, усиливают инфекцию многими важными в медицинском отношении вирусами, включая представителей Flavivirus, например, DENV и вирус Западного Нила; Alphavirus, например, вирус леса Семлики и CHIKV; и Bunyavirales, например, вирус лихорадки долины Рифт и вирус долины Кэш.
Усиление вирусной инфекции слюной проявляется в течение нескольких часов, что приводит к увеличению количества вируса в тканях и крови и более тяжелому патогенезу. Неясно, как слюна комара повышает восприимчивость хозяина к инфекции таким быстрым образом, хотя для этого необходимы воспалительные реакции, вызывающие приток моноцитов, устойчивых к вирусу. Несмотря на доказательства того, что некоторые провоспалительные факторы слюны комара могут усиливать инфекцию ZIKV, механизмы, посредством которых большинство факторов слюны модулируют восприимчивость позвоночных к вирусу, все еще определяются. Важно отметить, что слюна комара состоит из сложной смеси продуктов, кодируемых генами слюнных желез, которые, например, ингибируют гемостатические процессы, а слюнные железы также являются домом для разнообразной бактериальной микробиоты, влияние которой на вирусную инфекцию остается в основном не изученным.
В данном исследовании мы показали, что для усиления арбовирусной инфекции слюной необходимо быстрое снижение барьерной функции кровеносных сосудов, вызываемое слюной Aedes непосредственно на эндотелиальных клетках. Важно отметить, что мы исключаем роль слюнной бактериальной микробиоты и показываем, что задействованный фактор является провирусным только in vivo и экспрессируется только самками комаров. Слюна комаров вида Anopheles не обладает способностью усиливать вирусную инфекцию, переносимую Aedes или Anopheles, и это коррелирует с неспособностью вызывать повреждение сосудов.
Мы показали, что усиление инфекции под действием слюны зависит от функции сосудов и не зависит от большинства противослюнных иммунных реакций, включая слюнную микробиоту. Вместо этого, продукт гена сиалокинина, продуцируемого Aedes, опосредует усиление вирусной инфекции через быстрое снижение целостности эндотелиального барьера. Сиалокинин уникален в мире насекомых, так как имеет сходные с позвоночными тахикининовые сиквенсы и отсутствует у комаров Anopheles, чья слюна не была провирусной и не вызывала подобной сосудистой проницаемости. Терапевтические стратегии, направленные на сиалокинин, могут ограничить тяжесть заболевания после инфицирования вирусами, переносимыми комарами Aedes.
