У сибирской язвы страшная репутация.
Широко известная как причина серьезных легочных инфекций у людей, бактерия сибирской язвы даже использовалась в качестве оружия массового поражения. Результаты нового исследования показывают, что этот опасный микроорганизм также обладает неожиданным полезным потенциалом - один из его токсинов способен подавлять несколько видов боли у животных. Исследование показало, что этот специфический токсин изменяет сигналы в нейронах, воспринимающих боль, и при целенаправленной доставке в нейроны центральной и периферической нервной системы может принести облегчение животным, испытывающим боль. Работа, проведенная исследователями из Гарвардской медицинской школы в сотрудничестве с исследователями из других учреждений, опубликована 20 декабря в журнале Nature Neuroscience.
Ученые объединили части токсина сибирской язвы с различными типами молекулярных грузов и доставили их в нейроны, воспринимающие боль. Этот метод может быть использован для разработки новых точных целевых методов лечения боли, которые действуют на болевые рецепторы, но без широкого системного эффекта, характерного для современных обезболивающих препаратов, таких как опиоиды. "Эта молекулярная платформа использования бактериального токсина для доставки веществ в нейроны и модуляции их функций представляет собой новый способ воздействия на нейроны, воспринимающие боль", - говорит старший автор исследования Исаак Чиу.
По словам исследователей, необходимость расширения существующего терапевтического арсенала для лечения боли остается весьма актуальной. Опиоиды остаются наиболее эффективными обезболивающими препаратами, но они имеют опасные побочные эффекты - прежде всего, их способность вызывать сильное привыкание, и их способностью подавлять дыхание, что может привести к летальному исходу. "По-прежнему существует большая клиническая потребность в разработке неопиоидных методов лечения боли, которые не вызывают привыкания, но эффективно подавляют боль", - отмечает Чиу. "Наши эксперименты показывают, что одной из стратегий, по крайней мере экспериментальной, может быть специфическое воздействие на болевые нейроны с помощью этого бактериального токсина". Однако исследователи предупреждают, что пока этот подход остается чисто экспериментальным и нуждается в проверке и дальнейшей доработке в исследованиях на животных и, в конечном итоге, на людях.
Исследователи лаборатории Чиу давно интересуются взаимодействием между микроорганизмами и нервной и иммунной системами. Предыдущие работы показали, что некоторые патогенные бактерии также могут взаимодействовать с нейронами и изменять их сигналы, усиливая боль. Однако до сих пор лишь в нескольких исследованиях изучался вопрос о том, могут ли определенные микроорганизмы минимизировать или блокировать боль.
В данном исследовании ученые начали с того, что попытались определить, чем нейроны, воспринимающие боль, могут отличаться от других нейронов в организме человека. Для этого они обратились к данным по экспрессии генов. Одна из вещей, которая привлекла их внимание: болевые волокна имели рецепторы для токсинов сибирской язвы, в то время как другие типы нейронов - нет. Другими словами, болевые волокна были структурно подготовлены к взаимодействию с бактерией сибирской язвы. Они задались вопросом, почему. Опубликованное исследование проливает свет на этот вопрос.
Результаты показали, что подавление боли происходит, когда сенсорные нейроны дорсальных корешковых ганглиев - нервов, передающих болевые сигналы в спинной мозг, - соединяются с двумя специфическими белками, производимыми самой бактерией сибирской язвы. Это происходит, когда один из бактериальных белков, защитный антиген (PA), связывается с рецепторами нервной клетки и образует в ней отверстие, которое служит проходом для двух других бактериальных белков, фактора отечности (EF) и фактора летальности (LF), чтобы попасть в нервную клетку. Исследование также показало, что PA и EF вместе, известные как токсин отечности, изменяют сигналы внутри нервных клеток, фактически заглушая боль.
В ходе серии экспериментов исследователи обнаружили, что токсин сибирской язвы изменяет сигналы в нервных клетках человека in vitro, а также у лабораторных животных.
Инъекция токсина в нижние позвонки мышей вызвала мощный обезболивающий эффект, не позволяя животным ощущать высокую температуру и механические стимулы. Важно отметить, что другие жизненно важные показатели животных, такие как частота сердечных сокращений, температура тела и двигательная координация, не пострадали - это наблюдение подчеркивает, что данный метод является высокоселективным и точным в отношении болевых волокон и блокирует боль без широко распространенных системных эффектов.
Кроме того, введение мышам токсина сибирской язвы облегчало симптомы двух других типов боли: боли, вызванной воспалением, и боли, вызванной повреждением нервных клеток, что часто наблюдается после травматических повреждений и некоторых вирусных инфекций, таких как опоясывающий герпес, или опоясывающий лишай, или при осложнениях диабета и лечения рака.
Также исследователи заметили, что по мере уменьшения боли нервные клетки оставались физиологически неповрежденными, что указывает на то, что эффект блокирования боли был вызван не повреждением нервных клеток, а измененными сигналами внутри них.
На последнем этапе группа разработала носитель из белков сибирской язвы и использовала его для доставки в нервные клетки других веществ, блокирующих боль. Одним из этих веществ был ботулотоксин, нейротоксин белковой природы, вырабатываемый еще одними потенциально смертельными бактериями Clostridium botulinum. Этот метод также блокировал боль у мышей. Эксперименты показали, что это может стать новой системой доставки для борьбы с болью. Ученые предупреждают, что необходимо тщательно следить за безопасностью лечения токсином, особенно учитывая тот факт, что белок сибирской язвы влияет на нарушение целостности гематоэнцефалического барьера во время инфекции.
Новые данные поднимают еще один интересный вопрос: с точки зрения эволюции, зачем бактерии заглушать боль?
Чиу считает, что одно из объяснений - весьма умозрительное, добавил он - может заключаться в том, что микробы разработали способы взаимодействия с хозяином, чтобы облегчить свое распространение и выживание. В случае с сибирской язвой этот адаптивный механизм может заключаться в измененной сигнализации, которая блокирует способность хозяина чувствовать боль и, следовательно, присутствие микроорганизма. Эта гипотеза может помочь объяснить, почему поражения кожи, которые иногда образует бактерия сибирской язвы, практически безболезненны.
Полученные результаты указывают на новые пути для разработки лекарственных препаратов, выходящие за рамки традиционных анальгетиков и увеличивает диапазон и разнообразие типов веществ, к которым мы обращаемся в поисках решений.
