Снижение эффективности противомикробных препаратов в полимикробной средеСнижение эффективности противомикробных препаратов в полимикробной среде
Исследование показало, что для устранения бактериальной инфекции дыхательных путей требуются гораздо более высокие дозы антибиотиков при наличии других видов микроорганизмов.
Это помогает объяснить, почему респираторные инфекции часто персистируют у людей с такими заболеваниями легких, как муковисцидоз, несмотря на лечение. В исследовании, опубликованном 19 марта в журнале ISME, ученые утверждают, что даже низкий уровень одного вида микробов в дыхательных путях может оказывать значительное влияние на то, как другие виды реагируют на антибиотики. Полученные результаты подчеркивают необходимость учитывать взаимодействие между различными видами возбудителей при лечении инфекций антибиотиками - и соответствующим образом корректировать дозировку.
"Люди с хроническими инфекциями часто имеют коинфекцию несколькими патогенами, но проблема в том, что мы не принимаем это во внимание, решая, каким количеством конкретного антибиотика их лечить. Наши результаты могут помочь объяснить, почему у этих людей антибиотики просто не работают так хорошо, как должны", - говорит Томас О'Брайен, который проводил исследование в рамках своей диссертации на кафедре биохимии Кембриджского университета и является первым автором статьи.
Хронические бактериальные инфекции, такие как инфекции дыхательных путей человека, очень трудно вылечить с помощью антибиотиков. Хотя эти типы инфекции часто связаны с одним патогенным видом, очаг инфекции часто колонизируется рядом других бактерий, большинство из которых обычно не являются патогенными сами по себе. Варианты лечения обычно направлены на борьбу с одним патогеном и мало учитывают совместно обитающие виды. Однако эти методы лечения часто не помогают избавиться от инфекции. До сих пор ученые не могли понять, почему так происходит.
Полимикробные инфекции часто встречаются в дыхательных путях людей с муковисцидозом. Несмотря на лечение сильными дозами антибиотиков, эти инфекции часто сохраняются в течение длительного времени. Хронические инфекции дыхательных путей у людей с астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) также часто бывают полимикробными.
Для проведения исследований авторы разработали упрощенную модель дыхательных путей человека, содержащую искусственную мокроту, которая по химическому составу напоминала настоящую, что позволило им стабильно выращивать смесь различных микробов, включая патогенные, в течение нескольких недель. Это дало возможность исследователям воспроизвести и изучить в лаборатории инфекции с несколькими видами бактерий, то есть полимикробные инфекции.
В эксперименте использовались: Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus, а также грибок Candida albicans - сочетание, обычно присутствующее в дыхательных путях людей с муковисцидозом. Исследователи обработали эту микробную смесь антибиотиком колистином, который очень эффективно убивает Pseudomonas aeruginosa. Но когда наряду с Pseudomonas aeruginosa присутствовали другие патогены, антибиотик не работал.
"Мы были удивлены, обнаружив, что антибиотик, который, как мы знаем, должен эффективно очищать мокроту от Pseudomonas, просто не работал в нашей лабораторной модели, когда присутствовали другие бактерии", - говорит О'Брайен. Тот же эффект наблюдался, когда микробная смесь обрабатывалась фузидиевой кислотой - антибиотиком, направленным против Staphylococcus aureus, и флуконазолом - антибиотиком, направленным против Candida albicans. Исследователи обнаружили, что для уничтожения бактерий при полимикробной инфекции требовались значительно более высокие дозы каждого антибиотика, чем при отсутствии других возбудителей.
"Все три видоспецифичных антибиотика были менее эффективны против своей цели, когда три патогена присутствовали вместе", - отмечает О'Брайен.
Было установлено, что снижение антимикробной эффективности имеет как ненаследственные (физиологические), так и наследственные (генетические) компоненты. Полногеномное секвенирование устойчивых к колистину изолятов P. aeruginosa выявило однонуклеотидные полиморфизмы и делеции в генах, кодирующих биосинтез липополисахарида (ЛПС), что указывало на наличие ранее не описанного механизма резистентности к колистину. Впоследствии это было подтверждено дальнейшими генетическими анализами. Изучив генетический код Pseudomonas, в полимикробной смеси, исследователи смогли определить конкретные мутации, которые приводят к возникновению резистентности к антибиотикам. Было обнаружено, что мутации возникают чаще, когда присутствуют другие патогены. Сравнение с генетическим кодом 800 штаммов Pseudomonas со всего мира показало, что эти мутации возникали также у пациентов, инфицированных Pseudomonas и получавших лечение колистином.
"Наши результаты показывают, что полимикробная природа дыхательных путей при муковисцидозе, вероятно, оказывает значительное влияние на клинический ответ на антимикробную терапию.", - отметил О'Брайен.
В настоящее время антибиотики обычно проходят лабораторные испытания только против основного патогена, против которого они предназначены, чтобы определить наименьшую эффективную дозу. Но когда эта же доза используется для лечения инфекции у человека, она часто не работает, и данное исследование помогает объяснить, почему. Новая модельная система позволит тестировать эффективность потенциальных новых антибиотиков против полимикробной комбинации.
