Каждый год грипп становится причиной сотен тысяч смертей и миллионов госпитализаций по всему миру.
Хотя лучшим способом защиты от серьезного заболевания является ежегодная вакцинация, эффективность вакцины против гриппа далека от совершенства. За последнее десятилетие эффективность вакцины от гриппа, по разным оценкам, колебалась от 19% до 48%, что послужило толчком к разработке более эффективных вакцин от гриппа. Недавно исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета, применили новый подход к созданию вакцин против гриппа, который привел к более широкому защитному иммунному ответу как на мышах, так и на ткани миндалин человека, по сравнению с существующими вакцинами против гриппа. Исследования проводились под руководством Марка М. Дэвиса, а результаты были опубликованы в журнале Science.
В настоящее время вакцины против гриппа ежегодно разрабатываются (в США - прим.пер.) таким образом, чтобы содержать до четырех штаммов вируса гриппа человека, которые, по прогнозам, будут широко циркулировать в предстоящем сезоне. Например, сезонная вакцина против гриппа 2024-2025 годов содержит два штамма вируса гриппа подтипа А и один штамм вируса гриппа подтипа В. Каждый штамм вируса включает вирусный белок гемагглютинин (HA), который вирус использует для прикрепления к клеткам человека и проникновения в них. Иммунная система распознает компоненты вируса - антигены - и реагирует на них, вырабатывая защитные антитела и Т-клетки. При контакте с вирусом гриппа подгруппа специфических для гриппа Т-клеток, называемых хелперными Т-клетками CD4+, подает сигналы для выработки и активации антителопродуцирующих В-клеток. В идеале после вакцинации вырабатывается множество антител, соответствующих HA, которые защищают вакцинированного человека от заражения штаммами вируса гриппа, представленными в вакцине этого года. Однако у каждого человека, как правило, вырабатывается сильный ответ только на один или несколько НА вакцины, что делает его уязвимым к другим штаммам вируса гриппа, с которыми он может столкнуться. Это явление известно как предрасположенность к подтипу.
Предрасположенность к подтипам уже давно объясняется с помощью термина «первородный антигенный грех». Согласно ему, первый антиген гриппа, с которым сталкивается человек, искажает все последующие реакции антител и Т-клеток в сторону этого антигена. Если «первородный антигенный грех» правильно объясняет предрасположенность к подтипам, то перспективы усовершенствованных вакцин против гриппа с широкой защитой становятся туманными. Но что, если эта концепция не совсем точно объясняет предрасположенность к подтипам? Тогда, возможно, есть способы ее преодолеть. Дэвис и его коллеги попытались выяснить, возможно ли это.
Сначала исследователи изучили закономерности смещения подтипов в двух группах участников исследования: 78 однояйцевых близнецов и 15 очень «наивных» в отношении гриппа детей младшего возраста (которые в ходе исследования неоднократно сдавали отрицательные анализы на наличие гриппа). Среди близнецов 77% проявили предрасположенность к одному подтипу гриппа. То есть они предпочтительно вырабатывали сильные антитела только к одному подтипу гриппа в вакцине, а не к другим. Такое же предпочтение одного подтипа перед тремя другими наблюдалось у 73% младенцев, не привитых от гриппа, что говорит о том, что генетические особенности человека, вероятно, играют более важную роль в формировании предрасположенности к подтипу, хотя первоначальное воздействие вируса также имеет определенное влияние.
Можно ли преодолеть предрасположенность к подтипам? Исследователи изучили этот вопрос, пытаясь заставить B-клетки вырабатывать антитела против всех HA, входящих в состав сезонных вакцин против гриппа. Вместо того чтобы использовать смесь четырех отдельных штаммов вируса гриппа (каждый из которых обладает своим антигеном HA), как это делается в стандартных вакцинах против гриппа, Дэвис и его коллеги синтезировали небольшую молекулу, состоящую из одной основы, к которой затем были присоединены все четыре HA, образуя мультиантигенные конструкции, содержащие равное количество каждого белка HA.
Эти гетерологичные антигенные конструкции HA достаточно малы, чтобы быть поглощенными B-клетками, которые затем переваривают HA и отображают их маленькие кусочки на поверхности клетки, где они привлекают внимание CD4+ хелперных T-клеток. Эти клетки-помощники помогают превратить В-клетку из клетки, отображающей антиген, в клетку, вырабатывающую антитела. Обычно В-клетка поглощает и отображает фрагменты только одного антигена HA и получает помощь лишь от некоторого количества Т-клеток-хелперов. В отличие от этого, Дэвис и его сотрудники обнаружили, что когда В-клетка поглощает соединенную гетерологичную конструкцию HA, она отображает компоненты всех четырех антигенов HA и может привлечь более широкую популяцию Т-клеток-помощников. Эти хелперные Т-клетки могут взаимодействовать с более широким спектром В-клеток, что приводит к выработке большего количества антител против всех четырех антигенов HA.
Затем группа Дэвиса провела исследование на мышах, показавшее, что гетерологичная вакцина с четырьмя антигенами HA ограничивает смещение подтипов, которое преобладало при иммунизации животных вакциной против гриппа, изготовленной стандартным способом. Далее исследователи протестировали гетерологичную конструкцию HA с четырьмя антигенами в ткани человеческой миндалины, полученной в результате операции тонзиллэктомии. Они переработали сырую ткань в небольшие фрагменты, которые в культуральной среде образовали многоклеточные структуры, названные органоидами. Эти органоиды по своим структурным особенностям и функциональным возможностям напоминают миндалины, лимфатические узлы и другие лимфоидные ткани в которых взаимодействуют Т- и В-клетки. При воздействии стандартной инактивированной сезонной вакцины против гриппа или смеси антигенов HA B-клетки в органоидах миндалин вырабатывали антитела в зависимости от подтипа. Однако органоиды, стимулированные гетерологичными четырьмя конструкциями антигенов HA, продуцировали более высокий ответ антител против нескольких подтипов гриппа. Органоиды также генерировали больше активированных хелперных Т-клеток CD4+ при стимуляции соединенными антигенными конструкциями HA по сравнению со стандартной инактивированной гриппозной вакциной.
На основании этих экспериментов ученые пришли к выводу, что «сочетание гетерологичных антигенов может расширить помощь Т-клеток и повысить эффективность вакцины». Эта стратегия усиления помощи Т-клеток может быть легко применима к вакцинам против других патогенов, где требуется защита от нескольких штаммов.
