Создание каталога фагов может иметь важное значение для пациентовСоздание каталога фагов может иметь важное значение для пациентов
Джессика Сачер работает над созданием методов фаговой терапии, направленных на преодоление резистентности к противомикробным препаратам.
В 2017 году Джессика Сачер создавала производственную линию Phage Australia для терапевтических бактериофагов в Институте медицинских исследований Westmead в Сиднее, когда получила срочный запрос на фаг для лечения пациента в Питтсбурге (штат Пенсильвания) со смертельной легочной инфекцией. Этот случай заставил Сачер понять, что для улучшения доступа к новым фаговым препаратам необходимо наладить более тесную связь между исследователями и практикующими врачами. Она рассказала изданию Nature о том, почему исследования фагов важны и как инициатива Phage Directory, одним из основателей которой она является, помогает перенести этот метод из лаборатории в клинику.
Последний новый антибиотик нового класса, даптомицин, был открыт в конце 1980-х годов - таким образом, резистентность растет, а у ученых по-прежнему нет "серебряной пули". Фармацевтические компании не имеют финансовых стимулов для разработки антибиотиков, что требует дорогостоящих инвестиций с низкой отдачей. Альтернативным вариантом лечения бактериальных инфекций, резистентных к антибиотикам, является фаговая терапия. Она набирает обороты.
Фаги и бактерии участвуют в эволюционной гонке вооружений. Бактерии развивают различные механизмы, чтобы избежать заражения фагами, а фаги эволюционируют, чтобы обойти эти защитные механизмы бактерий, и поэтому теоретически могут быть использованы для уничтожения бактериальных инфекций в организме. Фаги могут быть выделены путем суспендирования образца сточных вод, воды, почвы или даже биологических жидкостей в буфере, благоприятном для фагов, и последующей фильтрации более крупных клеток. Этот процесс называется подготовкой фагов.
Однако идея использования фагов для лечения людей пока является экспериментальной. Пока не существует стандартизированного протокола контроля качества приготовления фагов или определения их количества для пациента, над чем и работает моя лаборатория. Фаг может вводиться так же, как и антибиотик: перорально, внутривенно, местно или непосредственно в легкие через небулайзер, в зависимости от места локализации инфекции.
Впервые идея использования фагов для лечения бактериальных инфекций была предложена в конце 1910-х годов Феликсом Д'Эреллем, франко-канадским микробиологом-самоучкой, работавшим волонтером в Институте Пастера в Париже. Во время Первой и Второй мировых войн фаговая терапия утратила свою актуальность. Антибиотики, напротив, можно было производить в больших масштабах и удобно вводить, к тому же они были эффективны против широкого спектра бактерий. Несмотря на это, в некоторых странах исследования фагов продолжались. В Грузии и Польше сегодня существуют медицинские центры, занимающиеся фаговой терапией, хотя она по-прежнему остается крайней мерой. В таких странах, как США и Австралия, а также в Западной Европе фаговая терапия применяется только по соображениям сострадания, когда пациенты уже не реагируют ни на какие антибиотики.
Бельгия, США и Австралия становятся лидерами по внедрению фаговой терапии в медицину. Мелкие и средние биотехнологические стартапы по всему миру также возглавляют программы, направленные на приближение фаговой терапии к клинике. Некоторые идеи включают коктейли фагов, способные воздействовать одновременно на несколько штаммов бактерий; фаги, генетически модифицированные с помощью CRISPR для повышения эффективности или избирательности в отношении патогенных видов бактерий; скрининг большой библиотеки фагов и выявление тех, которые способны уничтожать вредные бактерии.
На мой взгляд, в фаговой терапии существуют две основные проблемы. Во-первых, фаговая терапия не вписывается в модель современной медицины: данный фаг убивает только ограниченное число штаммов бактерий, которые, как правило, принадлежат к одному виду. Это ограничение затрудняет проведение и валидацию исследований, поскольку трудно найти достаточное количество людей, инфицированных одним и тем же штаммом бактерий, чтобы протестировать препарат. Таким образом, фаговая терапия является очень персонализированной - и очень дорогой.
Вторая серьезная проблема - доступность фагов. Существует множество врачей, желающих применять фаговую терапию по принципу сострадания, но, как правило, они либо не имеют доступа к инфраструктуре для производства фагов, либо не могут производить их с безопасным для использования качеством. Для использования по медицинским показаниям требования к фаговым препаратам зачастую более мягкие. Однако все равно необходимо проводить контроль качества, например, проверять низкий уровень содержания в фагах эндотоксинов - компонентов клеточной стенки бактерий, которые вызывают у человека иммунный ответ, приводящий к анафилактическому шоку и даже смерти.
В 2017 году мы с моим соучредителем Яном Чженгом создали Phage Directory для поддержки врачей, ищущих фаги. С тех пор мы разработали справочник для размещения запросов или "оповещений" о фагах против различных штаммов бактерий. В среднем мы получаем один такой запрос в неделю и 84% из разосланных нами оповещений получили ответ, например, обмен фагами или направление запрашивающих в лаборатории с соответствующими фагами. Запросы могут поступать от кого угодно. Как правило, они поступают от пациентов, но мы публикуем оповещения только в тех случаях, когда запросы поступают от врачей. После этого лаборатории и заказчики, как правило, заключают соглашение о передаче материалов, и лаборатории отправляют фаги заказчикам.
Благодаря Phage Directory мы получили невероятные истории успеха, например, 7-летняя девочка из Сиднея, ампутация ноги которой была предотвращена в 2019 году благодаря 12 лабораториям из нашей сети, предложившим помощь в предоставлении и очистке фагов. Однако вскоре мы поняли, что такой подход не является надежным - неожиданное получение сотен фагов для своего пациента ставит перед лечащей командой новые задачи. Нам нужны были более эффективные способы поддержки врачей и исследователей. За последние несколько лет мы составили список исследователей, академических лабораторий, компаний и центров фаговой терапии по всему миру, работающих с фагами, а также список их коллекций фагов и бактериальных мишеней. Наша задача - ускорить изучение и использование фагов в научных исследованиях и терапии.
Опыт создания Phage Directory помог мне понять силу создания сообществ, ориентированных на действия, особенно для небольших исследовательских областей. В мире насчитывается всего несколько сотен лабораторий, работающих с фагами, и это число меркнет по сравнению с сотнями и тысячами лабораторий, занимающихся такими заболеваниями, как рак и диабет, а ведь, по данным Всемирной организации здравоохранения, резистентность к противомикробным препаратам является одной из десяти главных глобальных угроз человеческому здоровью. Объединение фагового сообщества для обмена передовым опытом и ресурсами уже позволило небольшой группе активных исследователей добиться значительных успехов, и дальнейшее использование этих возможностей поможет нам реализовать клинический потенциал фаговой терапии.
