«Пол — это самое глубокое естественное различие между людьми», — объясняет генетик Дженнифер Грейвс в книге «Пол, гены и хромосомы». В этом авторитетном и обширном труде она рассказывает об открытии половых хромосом, их молекулярной биологии и эволюции, а также о механизмах определяющих пол у позвоночных — включая острую общественную дискуссию вокруг генов, пола и гендера.
Грейвс хорошо знает эту область, поскольку внесла вклад во многие из описанных ею открытий. Она предлагает свежие идеи для экспертов, а также понятные объяснения для читателей-неспециалистов. Однако геномика, как известно, трудно поддается описанию, и она извиняется за сложную терминологию: «Извините, но вы действительно не сможете понять, что такое пол, если не поймете, что такое плоидность, мейоз и рекомбинация».
У людей и большинства млекопитающих пол определяется в момент оплодотворения: если сперматозоид, несущий Х-хромосому, оплодотворяет яйцеклетку, также содержащую Х-хромосому, в результате обычно рождается девочка; если же он вносит Y-хромосому, рождается мальчик. Но в биологии редко бывает всё так просто. Исследователи знают, что именно наличие Y-хромосомы, а не отсутствие Х-хромосомы, является первым шагом в определении пола. Организмы с необычными комбинациями половых хромосом, такими как XXY или XYY, развиваются как мужчины, тогда как те, у которых отсутствует Y-хромосома, обычно развиваются как женщины, включая тех, у кого одна X-хромосома или даже три и более X-хромосом.
Есть исключения. Мужское потомство с хромосомами XX может появиться, когда часть Y-хромосомы присоединяется к X-хромосоме или к одной из других 22 пар хромосом человека. А потомство женского пола с хромосомами XY может появиться, когда часть Y-хромосомы утрачивается. Сравнение этих случаев позволило исследователям точно определить ген на Y-хромосоме, который определяет пол — и который запускает развитие тестикул вместо яичников. В тех исключительных случаях, когда части Y-хромосомы добавляются или удаляются, этот ген всегда присутствует у мужчины с набором XX и всегда отсутствует у женщины с набором XY.
Первым правдоподобным кандидатом в гены, запускающие развитие мужского пола, был ген zinc finger Y (ZFY). Этот ген кодировал белок, который, судя по своей структуре, казался способным контролировать экспрессию других генов. Однако в 1988 году лаборатория Грейвс исключила его. Эквивалент человеческого гена ZFY у кенгуру, у которых Y-хромосома также определяет пол, не был локализован на Y-хромосоме, как это должно было бы быть, если бы он был сигналом для развития мужского пола.
В ходе последующих исследований выяснилось, что другой ген, известный как Sry (ген, определяющий пол в Y-хромосоме), обладает нужными характеристиками: мутации в гене Sry у человека приводят к тому, что у особей с набором хромосом XY развиваются женские физические признаки. Доказательство этого появилось в 1991 году: мыши, несущие две Х-хромосомы, обычно развивались в самок, но при введении гена Sry в их геном они развивались как самцы с набором хромосом XX. Окончательное подтверждение было получено в 2013 году, когда мышь с хромосомной комбинацией XY, у которой с помощью технологии редактирования генов был выключен ген Sry, развилась как самка.
Такие эксперименты показывают, насколько необычны X и Y хромосомы, пишет Грейвс. И, помимо половых различий, они также имеют решающее значение для здоровья человека. Гены, связанные с X хромосомой, влияют на работу мозга и их дефицит может вызывать поведенческие проблемы, когнитивные нарушения и аномалии зрения. Между тем, структура Y-хромосомы, по словам Грейвс, «довольно причудлива» и «во всех отношениях нетипична для человеческого генома». Y-хромосома содержит обширные участки генетически «молчаливой» ДНК, состоящей из простых повторяющихся последовательностей (таких как GATAGATAGATA), которые не способны кодировать белки. У некоторых мужчин таких участков больше, чем у других, но это не оказывает заметного влияния. Y-хромосома также содержит несколько копий одних и тех же генов, часто расположенных вплотную друг к другу. Они могут быть сгруппированы в то, что Грейвс описывает как палиндромные петли, которые читаются одинаково в обоих направлениях (как слово «радар»). Действительно странно.
Грейвс утверждает, что с эволюционной точки зрения Y-хромосома является деградированной формой более крупной X-хромосомы, основываясь на анализе половых хромосом у ряда позвоночных. У некоторых организмов Х- и Y-хромосомы одинаковы по размеру и практически неотличимы, за исключением гена, определяющего мужской пол. Грейвс рисует картину того, как Х- и Y-хромосомы изначально были примерно одинаковыми по размеру, но затем Y-хромосома постепенно уменьшалась по мере потери генов.
Что касается будущего Y-хромосомы, Грейвс прогнозирует, что при нынешних темпах потери генов Y-хромосома млекопитающих исчезнет примерно через 8 миллионов лет. Грейвс задает вопрос: «Находимся ли мы в конечном итоге во власти этих безумных, не подчиняющихся правилам половых хромосом, которые потенциально могут привести к исчезновению человечества или возникновению новых видов?» Этот вопрос дает пищу для интересных размышлений, но поскольку человеческому виду около 200 000 лет, 8 миллионов лет — это такой временной масштаб, в котором трудно представить себе какого-либо потомка человека, независимо от его хромосом.
В других главах, посвящённых функции половых хромосом, даже специалисты могут почерпнуть для себя что-то новое. Грейвс тщательно развивает основополагающую гипотезу генетика Мэри Лайон 1961 года об инактивации Х-хромосомы — отключении генов на одной из двух Х-хромосом, которые есть у женщин, в большинстве клеток организма. Небольшая статья Лайон отличалась тем, что в ней содержалось множество проверяемых предсказаний. Многие из них в то время не имели подтверждающих доказательств, но позже были подтверждены, в том числе самой Грейвс. Поскольку эта инактивация происходит случайно и независимо в каждой клетке на ранних стадиях развития, организм в итоге становится мозаикой — лоскутным одеялом из клеток, в которых активны разные Х-хромосомы. У кошек, у которых ген, определяющий окрас шерсти, находится на Х-хромосоме, эта клеточная мозаика создает характерный трехцветный узор у кошек породы калико.
Механизмы, лежащие в основе этого явления, поразительны. Когда клетка принимает решение о подавлении одной Х-хромосомы, процесс начинается с синтеза большой молекулы РНК, кодируемой геном XIST (X-inactive specific transcript), которая распространяется по всей хромосоме, подлежащей подавлению, действуя как молекулярный покров. Это запускает каскад «эпигенетических» изменений, которые не затрагивают последовательность ДНК: одни белки лишаются химических меток, обеспечивающих «читаемость» генов, другие добавляют репрессивные метки к белкам, упаковывающим хромосому, и, наконец, сама ДНК химически «закрывается» таким образом, что гены блокируются на весь срок жизни клетки. Подавленная хромосома даже сворачивается в компактную, характерную трехмерную форму. Ни один из этих отдельных механизмов не является уникальным для Х-хромосомы, но масштаб, в котором они задействованы, поразителен — это потрясающий пример эпигенетической модификации, контролирующей экспрессию генов.
В заключительной главе Грейвс пишет о горячо обсуждаемых темах пола и гендера с уравновешенностью, юмором и научной строгостью. Она отстаивает прочную, но не исключительно генетическую основу трансгендерной идентичности и гомосексуальности, представляя их как часть естественной вариации половой идентичности и предпочтений в выборе партнера. Грейвс не претендует на решение проблемы справедливых спортивных соревнований. А рассматривая деликатный вопрос половых различий в трудовой сфере, Грейвс приходит к выводу, что и мужчины, и женщины должны иметь образцы для подражания и равные возможности в любой карьере. Но цель не в том, чтобы навязать соотношение мужчин и женщин 50 на 50 во всех сферах; выбор имеет первостепенное значение.
На протяжении всей книги Грейвс с особым вниманием уделяет внимание женщинам-ученым, в том числе Лайон и Нетти Стивенс (открывшим половые хромосомы). Женщины-ученые часто не получают должного признания за свою значимую работу и недостаточно представлены во многих областях. Книга «Пол, гены и хромосомы» может служить отличным руководством по биологии X- и Y-хромосом. Она написана с учетом исторического, экспериментального и личного контекста. Ученые, которым необходимо понять, почему половые хромосомы ведут себя именно так, откуда они взялись и почему все это имеет значение для нашего общества, здоровья и эволюции, не найдут лучшей книги.
