Несмотря на доказательства патогенеза, обусловленного половой принадлежностью, лишь немногие исследования инфекционных заболеваний сообщают или анализируют пол или гендер, если только это не является основной темой.
На примере ВИЧ особенно ясно видно, что это оставляет потенциально информативные данные неизученными и что учет пола и гендера в исследованиях может ускорить исследования микробного патогенеза.
Недостаточная представленность женщин в исследованиях
Женщины обычно недостаточно представлены в клинических испытаниях, отчасти из-за исторических ограничений на участие женщин , что приводит к пробелам в знаниях. Без адекватного представительства наше понимание того, как биологический пол (хромосомы и анатомия) и гендер (социальная конструкция и внутреннее ощущение себя) могут влиять на приобретение и патогенез инфекционных заболеваний, остается неполным. Но так ли важен учет пола и/или гендера для понимания микробного патогенеза?
Для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), несмотря на ограниченность имеющихся исследований, десятилетия клинических и фундаментальных научных данных дают четкий ответ: пол и гендер влияют на патогенез ВИЧ.
В данной статье, используя ВИЧ в качестве основной темы и включая отдельные примеры из других заболеваний, мы доказываем, что пол и гендер должны быть интегрированы в исследования инфекционных заболеваний в качестве инструмента для открытий.
На сегодняшний день в результате глобальной пандемии ВИЧ погибло 36 миллионов человек. Из более чем 37 миллионов человек, живущих сегодня с ВИЧ, более 50% составляют женщины или девушки. Исследования в области ВИЧ не отражают бремя ВИЧ-инфекции среди женщин и не достигли целей по рассмотрению пола как биологической переменной. Такое отсутствие представленности чревато тем, что упускаются возможности выявления механизмов заболевания и применения методов лечения, которые не были должным образом оценены как у мужчин, так и у женщин.
На представленность женщин в клинических испытаниях в области ВИЧ также повлияло географическое распространение пандемии: большинство женщин, живущих с ВИЧ, находятся в местах с недостаточными ресурсами, и их участие в испытаниях методов лечения и излечения менее значимо. Кроме того, ВИЧ распространен среди трансгендерных женщин, которые также составляют меньшинство участников испытаний. Для трансгендерных женщин существует взаимосвязь между полом и гендерной принадлежностью, а также несоответствие между комплементом половой хромосомы (XY), воздействием феминизирующих половых гормонов и специфическим культурным воздействием, связанным с их полом. Упрощенная стратегия сравнения цисгендерных женщин из стран Африки к югу от Сахары с цисгендерными мужчинами из других регионов неадекватна; различные социально-экономические и культурные условия, возраст, клады вируса ВИЧ и генетика носителя осложняют эти сравнения на многих уровнях. С учетом этих проблем недостаточная представленность женщин неудивительна, а ограничения многих существующих сравнительных исследований очевидны.
Возможно, менее очевидной является важность учета пола и гендера в доклинических исследованиях. И в этом случае научная строгость обязывает тестировать экспериментальные модели на животных обоих полов, а при использовании клеточных линий или образцов человека учитывать комплемент половых хромосом клеток и среду половых гормонов, из которой они взяты. Системы in vitro могут обеспечить чистоту исследования различий, о чем свидетельствуют примеры из исследований ВИЧ, рассмотренные ниже.
Заражение ВИЧ
Во всем мире заражение ВИЧ происходит в основном на слизистых оболочках при половом контакте. Места риска и вероятность сероконверсии после однократного контакта зависят от пола, гендера и сексуальной практики. Профилактические стратегии должны быть либо высокоэффективными, либо направленными на конкретные группы населения, в которых их действие будет наиболее защитным. Существуют заметные различия в некоторых вакцинных реакциях в зависимости от пола, и, учитывая трудности, связанные с разработкой вакцин против ВИЧ, необходимо включать в испытания вакцин адекватные исследования с учетом пола, поскольку эффект, наблюдаемый только у мужчин или только у женщин, все равно потенциально может иметь значение.
Фармакологическая профилактика ВИЧ-инфекции с помощью доконтактной профилактики (PrEP) является примером неожиданного влияния пола и гендера. Ускоренный метаболизм антиретровирусного препарата тенофовир в составе местного микробицида микробиомом влагалища был связан с более низкой профилактической эффективностью, что подчеркивает необходимость рассматривать лечение в биологическом контексте. Гендерные поведенческие различия также играют важную роль в PrEP; низкие показатели защиты именно у женщин были связаны с более строгими потребностями женщин в обеспечении защиты.
Таким образом, на заражение ВИЧ влияют анатомические различия, половые различия в вакцинальном ответе, микробиом слизистой оболочки и гендерное поведение. Некоторые из этих различий не относятся исключительно к ВИЧ или к репродуктивному тракту. Влияние специфического для пола иммунитета слизистой оболочки на заражение вирусом простого герпеса (HSV) очевидно, и вакцина против HSV продемонстрировала эффективность у женщин, но не у мужчин. За пределами репродуктивного тракта половые гормоны формируют микробиом кишечника. Для выяснения взаимодействия между микробиомом и патогенами необходимо, чтобы доклинические и клинические исследования включали мужчин и женщин и учитывали влияние половых гормонов.
Патогенез ВИЧ и лечение
Помимо заражения, некоторые особенности ВИЧ-инфекции отличаются у женщин и мужчин - в частности, у женщин ниже вирусная нагрузка. Несмотря на более низкий уровень виремии, прогрессирование заболевания и снижение количества CD4+ Т-клеток происходит с одинаковой скоростью у обоих полов, что делает рекомендации по лечению, основанные на ранней вирусной нагрузке, неприемлемыми для женщин. Почему более низкая вирусная нагрузка ВИЧ приводит к истощению CD4+ Т-клеток у женщин, до конца не ясно, но это может отражать различия в иммунной активации.
Например, один из ключевых врожденных сенсоров РНК ВИЧ, Toll-подобный рецептор 7 (TLR7), имеет половые особенности: после стимуляции через TLR7 in vitro женские клетки вырабатывают больше противовирусного цитокина интерферона-α (IFNα), чем мужские. TLR7 кодируется на Х-хромосоме и может экспрессироваться биаллельно, что дает женщинам более высокую геномную дозу и преимущество в случае гипофункционального аллеля. Последнее было подчеркнуто во время пандемии SARS-CoV-2 путем выявления редких вариантов TLR7, которые ассоциируются с тяжелым заболеванием у мужчин. Эти данные иллюстрируют, что взаимодействие между микроорганизмами и иммунными сенсорами не является монолитным. Несмотря на общую фундаментальную цель защиты от патогенов, характеристики хозяина, включающие пол, оказывают иммунное давление, которое вносит вариации в иммунный ответ, даже на самом базовом уровне врожденного распознавания.
Что означают эти тонкие различия в иммунном ответе между мужчинами и женщинами для патогенеза ВИЧ? Примечательно, что редкие фенотипы спонтанного вирусного контроля чаще наблюдаются у женщин, включая недавно описанные случаи "исключительных" элитных контролеров, у которых в отсутствие антиретровирусной терапии репликация ВИЧ практически не выявляется. Более высокая частота таких исходов у женщин предполагает, что существуют последствия половых различий в иммунном ответе.
Рецептор эстрогена (ESR1) был идентифицирован как регулятор латентности ВИЧ в исследованиях in vitro, что подчеркивает роль доклинических исследований. Несмотря на эти данные, в исследованиях, посвященных элитным видам контроля и резервуару ВИЧ, анализ с учетом пола проводится редко, а число цисгендерных и трансгендерных женщин невелико. И это упущенная возможность. Многие экспериментальные методы лечения, направленные на излечение ВИЧ, нацелены на иммунную систему хозяина, а не на вирус. Эффективность и безопасность этих терапий, направленных на хозяина, определяются характеристиками хозяина, и игнорировать разнообразие невозможно.
Лечение ВИЧ не одиноко в этом вопросе. Против COVID-19 были развернуты многочисленные иммуномодулирующие терапии, причем документально подтверждена неоднородность ответа на них у мужчин и женщин, и терапиям, направленные на хозяина, уделяется все больше внимания в области туберкулеза. Если границы терапии инфекционных заболеваний находятся на стыке между микроорганизмом и реакциями хозяина, то при разработке дизайна исследования необходимо учитывать вариации с обеих сторон этого уравнения.
Перспективы
Классические исследования микробного патогенеза основаны на редукционистском подходе, основанном на моделях болезни, при котором выделяется одна или несколько переменных, представляющих большой интерес, а все остальные характеристики остаются неизменными. Это наиболее четкий путь к определению механизма, но результаты по своей сути ограничены. Эти модели с уверенностью отвечают на конкретные вопросы, но результаты могут оказаться неактуальными в контексте болезни человека. С противоположного конца спектра, клинические когорты определяют особенности, связанные с исходами, но они ограничены разнообразием участников и часто не могут достичь причинно-следственных выводов. Несмотря на годы исследований, мы до сих пор не можем предсказать, кто станет спонтанным контролером ВИЧ-инфекции.
В этом случае и во многих других, истинное продвижение в понимании микробного патогенеза будет означать распутывание взаимосвязи между хозяином и патогеном при учете многочисленных источников изменчивости, включая биологический пол и гендер.
Это очень важно для обеспечения безопасности и эффективности новых методов лечения для всех людей, независимо от пола и гендера.
Можно предпринять несколько шагов для более полного учета этих переменных во всем спектре исследований инфекционных заболеваний, включая обеспечение четкой регистрации данных с учетом пола, использование животных мужского и женского пола в модельных системах, сообщение о поле клеток, используемых для исследований in vitro, и этическое привлечение большего числа цисгендерных и трансгендерных женщин к клиническим испытаниям. На некоторые из этих вопросов наибольшее влияние окажет обязательная отчетность финансирующих агентств и научных журналов. Что касается набора участников испытаний, то для достижения цели увеличения числа разнообразных участников испытаний необходимо привлекать общественность, ориентированную на женщин, а также использовать конкретные и рациональные показатели набора по полу и гендеру. Научные и этические требования ясны, а перспективы новых открытий значительны.
