Изучая ткани умерших людей, группа исследователей обнаружила, что у женщин более ритмичная экспрессия генов и что эта молекулярная ритмичность уменьшается с возрастом.
Циркадные часы млекопитающих сильно влияют на то, когда и в какой степени определенные гены транскрибируются в каждой ткани в течение дня. Новое исследование, опубликованное 2 февраля в журнале Science, показывает, что этот суточный график экспрессии генов частично зависит от пола и возраста человека. В частности, группа исследователей обнаружила, что у женщин больше генов с ритмичностью по сравнению с мужчинами, и что эти ритмы нарушаются с возрастом.
Для изучения циркадной экспрессии генов в тканях человека исследователи использовали данные посмертного количественного анализа и секвенирования РНК 914 доноров, хранящиеся в каталоге Genotype-Tissue Expression (GTEx). Они разработали алгоритм для расчета эталонной циркадной фазы для каждого донора, то есть состояния внутренних часов в скелетных мышцах после смерти. Они использовали то преимущество, что у них были данные от 10 до 20 тканей для каждого донора, и что внутреннее время этих тканей коррелировало, поскольку они были получены от одного и того же человека. Это позволило получить более точную оценку внутренней фазы каждого донора, которая не обязательно эквивалентна "внешнему" времени смерти, объясняет ведущий автор исследования, исследователь Швейцарского федерального технологического института Феликс Нэф, поскольку первое может быть ускорено или замедлено в зависимости от других факторов, таких как хронотип человека или его географическое положение в пределах часового пояса.
Нэф и коллеги использовали свой алгоритм для того, чтобы сначала установить внутреннее мышечное время для каждого донора, а затем оценить внутреннее время других тканей относительно этого эталона, что повысило надежность временной метки. Используя этот подход для анализа данных примерно 16 000 образцов, они смогли охарактеризовать ритмичность экспрессии генов в 46 типах человеческих тканей.
Ученые и раньше использовали посмертные ткани для изучения циркадных ритмов. Но уникальным это исследование делает разработанный командой алгоритм, который позволяет им изучать "в очень широком масштабе, как по количеству образцов, так и по количеству различных тканей", - отмечает ученый Пенсильванского университета Гаррет Фицджеральд. "Я думаю, что это очень ценный вклад", - добавляет Фицджеральд, который не участвовал в исследовании, но консультирует компанию Calico Laboratories, специализирующуюся на исследованиях старения.
После определения внутренних циркадных фаз каждого донора Нэф и коллеги проанализировали, существуют ли различия между ритмами экспрессии генов у мужчин и женщин. Они обнаружили, что, хотя экспрессия основных генов циркадных часов - тех, которые необходимы для генерации циркадных ритмов - сохранилась в обеих группах, в некоторых тканях наблюдались значительные различия в физиологическом проявлении. В целом, у женщин было в два раза больше генов, демонстрирующих ритмичность, особенно тех, которые активны в печени и надпочечниках. Это может иметь фармакологические последствия, говорит Нэф, поскольку многие из этих высоко ритмичных генов в женской печени влияют на метаболизм лекарственных препаратов в организме.
Далее, чтобы проверить роль возраста, команда сравнила две группы доноров: тех, кому было меньше 50 лет, и тех, кому было больше 60 лет на момент смерти. Как и при сравнении по полу, Нэф и коллеги не обнаружили существенных различий в основных циркадных часах. Однако анализ показал, что в старшей группе ритм экспрессии ослабевал в большинстве тканей. При этом одно из самых больших снижений ритмичности было обнаружено в коронарных артериях, например, в программах, регулирующих метаболизм холестерина и жирных кислот. Это физиологическое изменение может быть как-то связано с высоким "уровнем заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями среди пожилых людей", говорит Нэф, но это лишь предположение.
Алгоритм, разработанный группой Нэфа, сейчас находится в открытом доступе, и он надеется, что он может открыть дверь для анализа других типов человеческих образцов, например, биопсий. Он добавляет, что движение в этом направлении, возможно, поможет выйти за рамки изучения корреляций и постепенно начать понимать причинно-следственные связи между циркадными часами и заболеваниями человека, например, раком или метаболическими нарушениями.
